183053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perlinguális és bukkális felhasználásra alkalmas, a gyógyszerhatóanyagot a kapszulaburokban tartalmazó lágyzselatin kapszulák hőstabilizálására és formatartóságának javítására
1 183 053 2 A találmány tárgya új eljárás perlinguális és bukkális felhasználásra alkalmas, a gyógyszerhatóanyagot a kapszulaburokban tartalmazó lágyzselatin kapszulák hőstabilizálására és formatartóságának javítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kapszulákat valamely cellulóz-észter, célszerűen 50 000-1 250 000 molekulasúlyú hidroxi-propil-metil-celluióz, vagy 10 000— 360 000 molekulasúlyú polivinilpirrolidon 2—5 %-os, alkohollal készült oldatának alkalmazásával 0,9— 3,3 mg/cm2 vastagságú filmbevonattal látjuk el, mimellett a filmréteg vastagsága 8—3 pm között van. A zselatinkapszulák sok év óta beváltak a legkülönbözőbb gyógyszerek biztos kiszereléséhez. Előnyük az egyenletes minőség, és az, hogy azonos az alakjuk, méretük és eltarthatóságuk. Különbséget teszünk a keményzselatin kapszulák és a lágyzselatin kapszulák között. A különbség egyrészt az alkalmazott zselatinmassza anyaga tekintetében, másrészt a hatóanyaggal való megtöltés tekintetében áll fenn. A keményzselatin kapszulák előállításánál először az üres kapszulát készítjük el, majd speciális kapszulatöltő gépek segítségével megtöltjük a hatóanyaggal. Ezután a kapszulát ismét lezárjuk. A keményzselatin kapszulák készítéséhez többnyire csak tiszta zselatint alkalmazunk, amely kis mennyiségű színezéket és/vagy átlátszatlanságot biztosító szert tartalmazhat. A keményzselatin kapszulák készítéséhez használt zselatin lágyítószert általában nem tartalmaz. Ezzel szemben, a lágyzselatín kapszulák előállításakor a kész gyógyszerkészítményt egyetlen munkafolyamatban állítják elő, azaz a kapszulaburok kialakítása és a kapszula megtöltése egy munkafolyamat során történik. A lágyzselatin kapszulák készítéséhez alkalmazott zselatin nagyobb mennyiségben tartalmaz lágyítószereket, például glicerint és/vagy szorbitot. A lágyzselatin kapszulaburok nagyobb nedvességtartalma miatt tartósítószert is kell a zselatinhoz adni. Szükség esetén színezékek és átlátszatlanságot biztosító szerek is adhatók a zselatinhoz. A lágyzselatin kapszulák használata lehetővé teszi könnyen elbomló vagy folyékony hatóanyagok, például vitaminok, olajos hatóanyagok stb. dózisegységet tartalmazó stabil alakban történő adagolását. A kemény- és lágyzselatin kapszulák előállítását és alkalmazását például a következő irodalmi hely ismerteti: „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lea and Febiger, Philadelphia, 389-420. oldal, 1976. Lágyzselatin kapszulákkal foglalkozik továbbá a 25 20 338 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat. A zselatin kapszulát például olyan zselatinmasszából alakítják ki, amelyet 8-15 súiy% glicerinnel és 12,5-15 súly% szorbittál lágyítottak. Újabban olyan lágyzselatin kapszulák kerültek kereskedelmi forgalomba, amelyek — a szokásos keményzselatin kapszulákkal és lágyzselatin kapszulákkal ellentétben — a hatóanyagot nem a kapszulaburok belsejében tartalmazzák, hanem magában a zselatinból készült burokban. A lágyzselatin kapszulának e típusánál a hatékony alkotórészek a zselatingélbe vannak beágyazva, és a kapszulákban kis légmag van jelen, amely bizonyos rugalmasságot kölcsönöz nekik. Az erre a célra alkalmazott zselatinmassza lényegében ugyanolyan összetételű, mint a szokásos lágyzselatin kapszulák készítéséhez használt. A zselatinmassza összetételét általában úgy választják meg, hogy a kapszula elrágáskor vagy szopogatáskor a hatóanyagot körülbelül 15 perc alatt egyenletesen adja le. így ez a gyógyszerkiszerelési forma elsősorban olyan hatóanyagok esetén előnyös, amelyeknek perlingualisan vagy orálisan kell felszívódniuk (például szívglikozidok, szteroidok stb.). Emellett a szájápolás és a kozmetikai szerek területén, valamint torokfertőtlenítőszerként is alkamazhatók. A nagy mechanikai szilárdsága folytán nem következik be a kapszula idő előtti szétesése. A feloldódáshoz szükséges idő lényegesen hosszabb, mint a szokásos lágyzselatin kapszuláknál, illetve keményzselatin kapszuláknál, amelyek nem kaptak utólagos kezelést a szétesés megnyújtása érdekében. A fenti lágyzselatin kapszulákat azonban a felsorolt előnyök mellett az alábbi hátrányok is jellemzik: 1. Mivel nagy mennyiségű lágyítószerre van szükség, a kapszulák erősen higroszkóposak. Ennek az a következménye, hogy a nagyobb tömegben egymás mellett levő kapszulák rövid idő elteltével félig vagy teljesen szilárd tömbbé tapadnak össze. A kínyomhatóan csomagolt kapszulák nedvességet vesznek fel, és meglágyulnak. 2. A lágyzselatin kapszulák igen csekély mértékű termikus stabilitása szintén jelentős szállítási és letöltési nehézségekhez vezet. Már 40 °C-tól megkezdődik a lágyzselatin kapszula irreverzibilis alakváltozása, és fokozódik az összetapadási hajlam. 50 °C-on teljesen megolvad a lágyzselatin kapszula, így ilyen hőmérséklet behatásának még rövid időre sem tehető ki. Az említett hátrányok miatt az ismert lágyzselatin kapszulák nem nyújtanak minden tekintetben kielégítő eredményt. A lágyzselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot a zselatinburokban tartalmazzák, egy különleges esetet képeznek; a kapszula elvágásakor és szopogatásakor a szájban szabadul fel a hatóanyag, és innen szívódik fel. Ebből következik, hogy a kapszula bevonata igen fontos szerepet játszik. A találmány szerinti megoldással biztosítani lehet azt, hogy a kedvező tulajdonságok kialakítása mellett (hőstabilitás, mechanikai szilárdság javulása) a hatóanyag akadály nélkül áthaladjon a kapszula falán. Ezt az előnyös hatást az ismert megoldások nem tudták nyújtani. — A technika állása alapján nem volt várható, hogy a találmány szerinti bevonattal ellátott kapszulák a hatóanyagot a szájban leadják, sőt ellenkezőleg, az irodalmi adatok ismeretében inkább arra lehetett számítani, hogy a találmány szerinti bevonat a hatóanyag leadását gátolni fogja. Ezért a találmány szerinti eljárással elért eredmények igen meglepőek. A találmány célja a hatóanyagot a kapszulaburokban tartalmazó ismert lágyzselatin kapszulákkal kapcsolatos hátrányok kiküszöbölése, s különösen mechanikailag és termikusán stabilizált lágyzselatin kapszulák biztosítása. A találmány ezért a gyógyszerhatóanyagot a kapszulaburokban tartalmazó lágyzselatin kapszulák hőstabilizálására és formatartósága javítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a kapszulákat vízben oldódó vagy duzzadó, oldószerekben oldódó, ftlmképző polimer alkalmazásával filmbevonattal látjuk el. Filmképző, vízben oldódó vagy duzzadó, oldószerekben oldódó polimerként például a gyógyászatilag alkalmas cellulózészterek, cellulózéterek és/vagy a polivinilpirrolidon jöhet számításba. További alkalmas ftlmképző polimerek vagy kopolimerek, amelyek eleget tesznek a fenti követelményeknek, például a következők: akrilsav-, illetve metakrilsav-észterek, polietilénglikolok és fehér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
