183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 találták, hogy ha valamely két vegyértékű átmeneti fém (M++), mint réz(II), nikkel(II), kobalt(II) vagy kadmium(II) valamely sóját inert szerves oldószerben valamely a 4-0-(aminoglikozil)-6-0-(aminoglikozil)-2-dezoxisztreptaminok csoportjába tartozó aminoglikozid-származék antibiotikummal, mint kanamicinnel, gentamicinnel vagy sziszomicinnel reagáltatjuk, akkor a két vegyértékű átmeneti fém kationja komplexet képez az aminoglikozid-molekularészen „vicinális” helyzetben álló aminocsoportból és hidroxilcsoportból álló párral, ami által az aminoglikozid-származék antibiotikumnak az átmeneti fém-kationnal képezett komplexe jön létre. Ebben a komplexben a komplex-kötésben álló aminocsoportot a két vegyértékű átmeneti fémkation védi. Ha az ilyen komplexet azután valamely acilezőszerrel reagáltatjuk, akkor csak az említett két vegyértékű fém-kationnal nem védett aminocsoportok acileződnek, így tehát az említett módon szelektív védelmet érhetünk el az acilezés útján. Ezt a folyamatot A-kanamicin példáján szemléltetjük a csatolt rajz szerinti (I) általános képletben : az M++ két vegyértékű átmeneti fém-kationt, amely réz(II), nikkel (II), kobalt(II) vagy kadmium(II) kationja lehet, az A-kanamicinnel reagáltatva a képletben ábrázolt komplex származékot kapjuk, amelyben az M+ + két vegyértékű fém-kation az 1-helyzetű aminocsoport és a 2 "-helyzetű hidroxilcsoport, illetőleg a 3 "-helyzetű aminocsoport és a 4 "-helyzetű hidroxilcsoport között kapcsolódik az A-kanamicin molekulájához, amint ezt az (I) általános képlet szemlélteti. A fent ismertetett komplex-képzési reakcióban tehát az átmeneti fém sójának legalább 2 mól mennyisége szükséges 1 mól A-kanamicinhez. Az így kapott fémkomplexben az 1-helyzetű aminocsoport és a 3 "-helyzetű aminocsoport van egyidejűleg blokkolva. Ha azután ezt az (I) általános képletű komplexet valamely amino-védőcsoportként alkalmazható acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk (e célra a polipeptidek szokásos szintézis-módszereiből ismert amino-védőcsoportok alkalmasak), csupán a komplex-kötéssel nem blokkolt 3-helyzetű és 6'-helyzetű aminocsoportok acileződnek és így szelektíven főként a 3,6'-di-N-acilezett származékot kapjuk; vö.: J. Am. Chem. Soc. 100, 5253-5254 (1978). A fenti eredmények ismeretében további kutatásokat folytattunk különféle egyéb fém-kationoknak az aminoglikozid-származék antibiotikumoknak, mint az A-kanamicinnek és B-kanamicinnek, valamint az aminoglikozid-származék antibiotikumok félszintetikus származékainak a reakciói területén. Azt találtuk, hogy bár a két vegyértékű cink-kation szignifikánsan eltérő módon viselkedik, mint a fentebb említett két vegyértékű nikkel-, kobalt-, réz- és kadmium-kationok, mégis a cink-kation képes erős komplex-kötésbe lépni az aminoglikozidszármazék antibiotikumok, mint A-kanamicin, B-kanamicin és C-kanamicin és hasonló, a dezoxisztreptamin-molekularész 6-hidroxilcsoportjához kapcsolódó 3 "-aminoglikozil- vagy 3 "-alkil-amino-glikozil-csoportot tartalmazó dezoxisztreptaminszármazékok 1-helyzetű amino- vagy alkil-aminocsoportjával és egyidejűleg a 3 "-helyzetű aminovagy alkil-amino-csoportjával is. Nagabhushan és munkatársai fentebb idézett közleménye alapján az lett volna várható, hogy ha két vegyértékű nikkel-, kobalt-, réz- vagy kadmium-kationt reagáltatunk például B-kanamicinnel, akkor a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű B-kanamicin-fémsó-komplex képződik (a képletben M++ az említett két vegyértékű fém-kationokat képviseli). Nagabhushan és munkatársai - J. Am. Chem. Soc. 100, 5253-5254 (1978) - szerint a vicinális aminocsoport-hidroxilcsoport párnak reverzibilis komplexet kellene képeznie az átmeneti két vegyértékű fém-kationnal, figyelembe véve azt a tényt, hogy a B-kanamicin három vicinális aminocsoport-hidroxilcsoport párt tartalmaz, az 1- és 2 "-helyzetben, a 2'- és 3'-helyzetben és a 2"- és 3 "-helyzetben a B-kanamicin-moiekulában. Ezzel szemben azonban azt találtuk, hogy ha a B-kanamicint egy ugyancsak két vegyértékű fém-kationnal, a cinkkationnal reagáltatjuk, akkor a ténylegesen képződő B-kanamicin-cinksó-komplex szabad 2'-aminocsoportot és szabad 3'-hidroxilcsoportot tartalmaz; ezeket a csoportokat tehát a cink-kation nem blokkolja, ami ellentétben áll a Nagabhushan és munkatársai által feltételezett reakciómenettel. Még ha be is következik komplex képzési reakció a cinkkation és a 2'-amino- és 3'-hidroxilcsoportok között, az így létrejövő komplex-kötés oly gyenge, hogy a 2 '-amino- és 3 ’-hidroxilcsoportok gyakorlatilag egyáltalán nem tekinthetők védetteknek. Ezért azután, ha a B-kanamicin-dnk-kation-komplexet például N-benziloxikarbonil-oxi-szukcinimiddel acilezzük, benziloxikarbonil-védőcsoport amino-védő acilcsoportként való bevitele céljából, akkor tri-3,2',6’-N-acilezett származékot kapunk, amelyben tehát a 3-, 2'- és 6'-helyzetű aminocsoportok acileződtek; ez a tri-N-acilezett származék lényegesen ngyobb hozammal képződik, mint az egyéb módon N-acilezett származékok, 3,6'-di-N-acilezett származék azonban egyáltalán nem képződik, amint ezt az alábbi 19. példa is szemlélteti. Ez a kísérleti tény azt mutatja, hogy a cink-kation más módon viselkedik, mint a fentebb említett négy átmeneti fém-kation, különösen abban a tekintetben, hogy a cink-kation nem képez komplexet a vicinális helyzetű 2'-aminocsoportból és 3'-hidroxilcsoportból álló szubsztituens-párral. További példaként megemlítjük, hogy ha A-kanamicint reagáltatunk cink-kationnal, majd ezt követően a kapott terméket benziloxikarbonil-csoporttal acilezzük, akkor azt tapasztaljuk, hogy - amennyiben a cink-kationt 1 mól A-kanamicinre számítva csak alig több mint 1 mól mennyiségben alkalmazzuk - fő acilezési termékként 3,6'-di-N-benziloxikarbonil-A-kanamicin keletkezik. Ebben az esetben meg kell jegyezni, hogy ez az acilezési reakció az A-kanamicin 1,3,6 ',3 "-tetra-N-benzüoxikarbonilszármazékának és nem acilezett, tehát a kiindulási A-kanamicinnek az egyidejű bizonyos mértékű képződésére is vezet, a Nagabhushan és munkatársai feltételezésének megfelelő tri-N-benziloxikarboml-A-kanamicin azonban csak csekély hozammal keletkezik, márpedig a Nagabhushan-féle reakciómecha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
