183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 nizmus-magyarázat szerint az lett volna várható, hogy ez a tri-N-benziloxi-karbonil-származék nagyobb hozammal keletkezzék, mint bármely más N-acilezett származék (ezt a reakciót közelebbről az alábbi 7. példa szemlélteti). Nagabhushan és munkatársai a 4 136 254 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és különösen ennek 4. igénypontjában azt állítják, hogy valamely két vegyértékű átmeneti fém, mint réz(II), nikkel(II), kobalt(II) és hasonlók sóit legalább 2 mól mennyiségben kel alkalmazni 1 mól A-kanamicinre számítva, hogy az A-kanamicinnek az átmeneti fémsóval képezett komplexét kapjuk, amint ezt a fentebb említett (I) általános képlet szemlélteti. A mi kísérleteink azt bizonyítják, hogy a Nagabhushan és munkatársai által említett 4 átmeneti fém-kationnal ellentétben a cink-kation alkalmazásával lehetővé válik, hogy az A-kanamicin 1-amino- és 3 ''-amino-csoportját védjük és ehhez 1 mól A-kanamicinre számítva legalább 1 mól cinksót alkalmazunk. Vizsgálataink alapján azt találtuk, hogy ha valamely nikkelsót reagáltatunk A-kanamicinnel 1 mól A-kanamicinre csak alig több mint 1 mól nikkelsót alkalmazva, majd benziloxikarbonilcsoporttal acilezzük az így kapott A-kanamicin-nikkelsó-komplexet, akkor csupán igen kis hozammal kapjuk a 3,6’-di-N-benziloxikarbonil-A-kanamicint, amely pedig igen számottevő hozammal keletkezik, ha az A-kanamicin cinksóval képezett komplexét acilezzük (vö.: 7. példa). Ebből a tényből arra kell következtetni, hogy a cink(II)-kationnak az aminoglikozid-származékkal való komplexképzési mechanizmusa eltér a nikkel(II)-, kobalt(II)-, réz(II)- és kadmium(II)-kation komplexképzési mechanizmusától és az aminoglikozid-cink-kationkomplex komplexképzési stabilitása eltér az amínoglikozid nikkel(II)-, kobalt(II)-, réz(II)- vagy kadmium(II)-kationnal képezett komplexéétől. Az aminoglikozid-származék antibiotikumok cinkkationnal képezett komplexének az előállításához a cink-kationt valamely könnyen hozzáférhető, nem költséges és a környezetet nem szennyező cinksó alakjában alkalmazhatjuk. A fentiek alapján tehát azt találtuk, hogy ha cink-kationt valamely inert szerves oldószerben valamely oly aminoglikozid-származék antibiotikummal reagáltatunk, amely egy dezoxisztreptaminmolekularészt és ennek 6-hidroxilcsoportjához kapcsolódó 3-amino-glikozil- vagy 3-alkil-amino-glikozil-csoportot tartalmaz és amely esetleg a dezoxisztreptamin-molekularész 4-hidroxilcsoportjához kapcsolódó aminoglikozil-csoportot is tartalmazhat, akkor a cink-kation komplexet képez a bizonyos meghatározott helyzetekben álló aminocsoport-hidroxilcsoport párokkal ; ez a meghatározott helyzet függhet az illető aminoglikozid-származék antibiotikum természetétől. Ha azután az így kapott aminoglikozid-antibiotikum-cink-kation komplexet valamely oly acilezőszerrel reagáltatjuk, amely a polipeptidek szintézisében amino-védőcsoportként alkalmazott acilcsoport bevitelére alkalmas, ez az acilezőszer legalább egy oly aminocsoportot acilez, amely nincsen komplex kötésben és így nincs védve a cink-kation által, így tehát ezt az aminocsoportot acilezéssel megvédhetjük; emellett ha a kapott acilezési reakcióterméket, tehát az acilezett aminocsoportot vagy aminocsoporto kát tartalmazó aminoglikozid-antibiotikum-cink-kation komplexet valamely oly reagenssel kezeljük, amely alkalmas a cink-kationnak az acilezési reakciótermékből való eltávolítására, akkor a cink-komplex elbomlik és így az aminoglikozid-származék antibiotikum oly szelektíven N-acilezett védett származékát kapjuk, amelyben a cinkkel komplexkötésbe nem lépett aminocsoport, illetőleg aminocsoportok lettek szelektíven megvédve az acilcsoport által. így tehát a találmány egy oly eljárást nyújt az említett aminoglikozid-származék antibiotikumok szelektíven acilezett N-védett származékainak az előállítására, amely a következő lépésekből áll: a) az aminoglikozid-származék antibiotikum cinkkationnal képezett komplexét - amelyet az aminoglikozid-származék antibiotikum valamely cinksóval inert szerves oldószerben való reagáltatása útján állítottunk elő - valamely az amino-védőcsoportként bevinni kívánt acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk és így az aminoglikozid-származék antibiotikum szelektíven N-acilezett származékának cinkkationnal képezett komplexét kapjuk, amelyben a cinkkel komplexkötésbe nem lépett aminocsoportok vannak acilezve; b) az aminoglikozid-származék antibiotikum említett szelektíven N-acilezett származékának cink-kationnal képezett komplexét valamely a cink-kationnak az említett komplexből való eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatjuk és így az aminoglikozid-származék antibiotikumnak a kívánt szelektíven acilezett N-védett származékához jutunk. A találmány szerinti eljárásnak ezt a kiviteli módját az aminoglikozid-származék antibiotikumok oly szelektíven acilezett N-védett származékainak az előállítására alkalmazhatjuk, amelyekben az 1- és a 3''-helyzetű aminocsoportok nincsenek acilezve, míg a kiindulási anyagként alkalmazott aminoglikozid-antibiotikum egyéb helyzetű aminocsoportjai szelektíven adlezve vannak; az üyen szelektíven acilezett származékok előnyösen alkalmazhatók az aminoglikozid-antibiotikumok, pl. a kanamicinek 1-N-aminoacilezett származékainak, mint az utóbbi években hatásos baktériumellenes szerként ismertté vált amikacinnak - Journal of Antibiotics 25, 695-708 (1972) - a kémiai szintézisében. Az aminoglikozid-antibiotikumok ilyen 1-N-aminoacilezett származékai sorába számos aminoglikozíd, mint az A-kanamicin, B-kanamicin, C-kanamicin, a gentamicinek, a sziszomicin és mások, valamint ezek különféle dezoxi-származékai tartoznak ; valamennyi ilyen származék közös tulajdonsága, hogy 1-helyzetű aminocsoportjuk egy alfa-hidroxi-omega-amino-alkanoil-csoporttal van acilezve; vö.: 3 781 268, 3 939 143, 3 940 382 és 4 001 208 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az ilyen 1-N-aminoacilezés folytán az aminoglikozid-antibiotikumok aktívakká válnak olyan rezisztens baktériumokkal szemben is, amelyekkel szemben az eredeti aminoglikozíd antibiotikum nem hatásos; az 1-N-aminoacilezett származékok hatása megnövekszik igen nagy számú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
