183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 A találmány tárgya új eljárás aminoglikozidszármazék antibiotikumok szelektíven acilezett N-védett származékainak az előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás 6-0- -(3 "-amino- vagy 3"-alkilamino-3"-dezoxiglikozil)-2-dezoxisztreptamin szerkezetű és a dezoxisztreptamin-molekularészben adott esetben 4-0-(aminoglikozil)-csoportot tartalmazó aminoglikozid-antibiotikumok az 1- és 3 "-helyzetű aminocsoportokon szabad és az egyéb aminocsoportokon védőcsoportként 1-8 szénatomos acilcsoportot hordozó, szelektíven N-védett származékainak az előállítására, amelynek során az amino-glikozid-antibíotikum valamely fémsóval való reagáltatása útján a fémkationnak az aminoglikoziddal képezett komplexét állítjuk elő, ezt a fémkation-aminoglikozid komplexet az amino-védőcsoportként beviendő acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk és az aminoglikozid-antibiotikum fémkation-komplexének így kapott, a komplex-kötésben nem álló aminocsoportokon szelektíven N-acilezett származékát Valamely a fémkationnak a komplexből való eltávolítására alkalmas reagenssel kezeljük. A találmány szerinti eljárást ügy végezzük, hogy 1. az aminoglikozid antibiotikumot a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben valamely cinksó 1 mól aminoglikozidra számítva 1-6 mól mennyiségével reagáltatjuk, 2. az aminoglikozid antibiotikum így kapott, az 1-helyzetű és a 3 "-helyzetű aminocsoporton a komplexképző cinkkationok által komplex-kötésben szelektíven lekötött származékát valamely az amino-védőcsoportként beviendő acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel ismert módon reagáltatjuk, és 3. az aminoglikozid-antibiotikum cinkkation-komplexének így kapott, a cinkkation-komplexként le nem kötött aminocsoportokon szelektíven N-acilezett származékát valamely, a cinkkationoknak a komplexből való eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatjuk. A találmány tárgya új eljárás az említett aminoglikozid-származék antibiotikumok egyes meghatározott helyeken álló amino-, illetőleg alkil-aminocsoportjainak szelektív védelmére. Ez a találmány főként a dezoxisztreptamin-molekularészt és ennek 6-hidroxilcsoportjához kapcsolódó 3"-amino-gliköziI-csoportot tartalmazó amino-glikozid-származék antibiotikumok szelektíven védett N-acilezett származékainak az előállítására alkalmazható. Közelebbről meghatározva, a jelen találmány az adott esetben egy 4-0-(6'-amino-glikozil)-helyettesítőt tartalmazó 6-0-(3 "-amino- vagy -3"-alkilamino - 3 " - dezoxiglikozil) - 2 dezoxi - sztreptaminból álló aminoglikozid-származék antibiotikumok, mint például a kanamicin, gentamicin, sziszomicin, netilmicin és verdamicin említett típusú szelektíven védett származékainak előállítására alkalmazható előnyösen. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók kiindulási anyagként a rezisztens baktériumok ellen jó hatású félszintetikus baktériumellenes szerekként ismert l-N-(a-hidroxi-cu -amino-alkanoil)-amino-glikozid-származékok előállítására is. Az aminoglikozid-származék antibiotikumok, mint a kanamicin, oly vegyületek, amelyek több amino-funkciót és hidroxil-funkciót tartalmaznak, amelyeknek különböző, de általában nagy reakcióképességük van. Számos félszintetikus aminoglikozid-származék antibiotikumot állítottak már elő, amelyek ilyen jellegű aminoglikozid-antibiotikumokból származtathatók. Az ilyen származékok félszintetikus előállítása során gyakran szükséges - vagy legalábbis előnyös - a kiindulási anyagként alkalmazott aminoglikozid-származék antibiotikum egyes aminocsoportjainak és/vagy hidroxilcsoportjainak szelektív megvédése vagy blokkolása egyvagy többféle erre alkalmas védőcsoport rávitele útján. Az aminoglikozid-származék antibiotikumok egyés aminocsoportjainak és/vagy hidroxilcsoportjainak szelektív megvédésére már több eredményes módszert dolgoztak ki, ezek azonban általában csak a hidroxilcsoportok szelektív megvédésére voltak sikeresen alkalmazhatók. Az aminoglikozidszármazék antibiotikumok nagyszámú aminocsoportja közül egyeseknek a szelektív megvédésére azonban a jelenleg ismert eljárások csak igen nehézkesen, bonyolult műveletekkel alkalmazhatók. Ennek az az oka, hogy az aminoglikozid-származék antibiotikumok aminocsoportjai reakcióképességük szempontjából nem különböznek egymástól lényeges mértékben. Ennek példájaként említhető az A-kanamicin 6"-aminocsoportja; az olyan aminovagy metil-amino-csoportok, amelyek egy olyan szénatomhoz kapcsolódnak, amely szénatom az aminoglikozid-molekularésznek csak egyetlen szénatomjához van kötve, nagyobb reakcióképességet mutatnak, mint az olyan amino- vagy metil-aminocsoportok, amelyek oly szénatomhoz kapcsolódnak, amely az aminoglikozid-molekularész két vagy több szénatomjához kapcsolódik. Ezért az előbb említett típusú amino- vagy metil-amino-csoportok sokkal inkább reagálnak az amino-védőcsoportként bevinni kívánt acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel, mint az utóbb említett típusú amino- vagy metil-aminocsoportok; ennek folytán az olyan N-védett származékok, amelyekben az előbb említett típusú amino- vagy metil-amino-csoportokat kívánjuk védeni, nagyobb hozamokkal állíthatók elő, mint az egyéb N-védett származékok. Néhány évvel ezelőtt tapasztaltuk, hogy ha egy aminocsoport és egy hidroxilcsoport egymáshoz képest szomszédos helyzetben áll az aminoglikozid-származék antibiotikum molekulájában és a molekula sztérikus konfigurációját befolyásoló szubsztituens-párként szerepel, akkor ezek az amino- és hidroxilcsoportok szelektíven egymáshoz kapcsolhatók ciklusos karbamát alakjában, ha a vegyületet nátrium-hidriddel kezeljük; így az említett aminocsoportból és hidroxilcsoportból álló pár egyidejűleg blokkolható a ciklusos karbamátban, anélkül, hogy a molekulában jelenlevő egyéb aminocsoportokat is blokkolnék; vö.: Journal of Antibiotics, 25, 12. sz., 741-742 (1972); 3 925 354 és 3 965 089 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Legutóbb Nagabhushan és munkatársai — vö.: Sho 52-153944 japán szabadalmi közrebocsátási irat; 4 136 254 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kibocsátva 1979. 01. 23.) - azt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
