183048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2s,3r)-(2s-3s)-(2rs,3r) vagy (2rs,3rs)-3-amino-2-hidroxi-propionil glicin-származékok előállítására
1 I -83 018 7 A találmány tárgya új eljárás 4-aril-kinazoIin-2(l H)onok, elsősorban az (I) általános képletíí vegyületek ahol Rí adott esetben fluor-szubsztituenst hordozó 1-6 szénalornos alkil-csoportot, allil-, propargil- vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3 6 szénatomos cikloalkil-vázat és 1-2 szénatomos alkilláncot tartalmazó 4- 7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, R2 jelentése monociklusos aril-csoport, és R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 3 szénatomos alkil-csoportot, 1 -3 szénatomos alkoxi-csoportot, klóratomot, brómatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent, vagy R3 és R4 együtt a kinazolin-váz 6 0s és 7-es szénatomját összekötő metiléndioxi-csoportot képezhet — előállítására a megfelelő 4-aril-5,6,7,8-tetrahidro-2-(lH)kinazolinonok, elsősorban a (1!) általános képletű vegyületek — ahol R1.R2.R3 és R4 jelentése a fenti közömbös szerves oldószeres közegben kénnel végzett dehidrogénezése útján. A találmány értelmében a dehidrogénezést vas, kalcium, cink vagy ólom oxidjának, hidroxidjának vagy sójának jelenlétében hajtjuk végre. Az l-afkil-4-feníl fvagy 4-(2'-tienil)]-5,6,7,8-tetrahidro- 2(lH)-kinazolin-származékok kénnel végzett dehidrogénezése többek között az 1 383 255 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, amelynek 7. példájában egy ilyen típusú reakciót mutatnak be. E példa szerint a végterméket csak 35 %-os kitermeléssel nyerik ki. Célul tűztük ki, hogy növeljük az ilyen dehidrogénezési reakciókban elérhető kitermelést. Ezt a célkitűzést a katalizátorok megfelelő megválasztásával sikerült elérnünk, és így a szóban forgó vegyületeket az ismert eljárásokénál jóval nagyobb (70% fölötti) kitermeléssel tudjuk előállítani. A talátmány szerinti eljárást általában 125°C és 250 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 130 200 °C-on, különösen előnyösen 135-200 °C-on hajtjuk végre. A reakcióban oldószerként a reakciókörülmények között közömbös szerves folyadékokat használunk fel. Oldószerként előnyösen etilénglikolt, propilénglikolt, etoxietoxietanolt, dioxánt, toiuolt, xilolt és p-cimolt alkalmazunk. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a kívánt reakcióhőmérsékleten forró oldószereket használunk fel, ekkor ugyanis a reakciót az elegy visszafolyatása közben hajthatjuk végre. Oldószerként például p-cimolt alkalmazhatunk, amelynek forráspontja a különösen előnyösnek ítélt hőmérséklet-tartományba esik. A kén és a kiindulási kinazolinon-vegyület mólaránya viszonylag tág határok között változhat, a mólaránynak azonban általában legalább 1,7:1-nek kell lennie. A mólarány felső határértéke nem döntő jelentőségű tényező, a ként azonban nem szükséges 6:1 -nél nagyobb mólarányban felhasználnunk. A kén és a kiindulási any? mólaránya előnyösen 1,9:1 és 4:1 közötti érték, különösen előnyösen 2:1 és 3:1 közötti érték lehet. Miként már közöltük, az eljárásban fémvegyületekként sókat, például erős savakkal képezett sókat, így halogenideket is felhasználhatunk, a reakcióban azonban előnyösen fémoxidokat vagy fémhidroxidokat, különösen előnyösen fémoxidokat alkalmazunk. Különösen előnyös fémvegyületnek bizonyult a kalciumoxid, a cinkoxid és a vas(l!l)-oxid; e vegyületek közül a vas(lll)- 2 oxid kiemelkedően előnyös. A felhasználható femvegyúletek egy része (például a kalciumklorid) kénhidrogénnel reakcióba lépve savat képez, es a képződött fémszulfidok a savas közegben nem stabilok vagy feloldódnak. Ilyen esetekben a reakcióelcgyhez előnyösen egy hidroxidbázist adunk Bázisként például alkálifém-hidroxidokat vagy' alkáliföidfém-hidroxidokat használhatunk fel, abban az esetben azonban, ha a fémvegyüictet hidroxid-bázis formájában juttattuk a reakcióelegybe, e célra a féinvegyület fölöslegét is alkalmazhatjuk. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, például kálium- vagy nátriumhidroxidot használunk fel. A fémvegyület és a kiindulási kinazolinon-származék mólaránya általában legalább 1:1, előnyösen legalább 1,5:1 lehet. A mólarány felső ha’ára nem döntő jelentőségű tényező, 10:1 nél nagyobb mólarány alkalmazásával azonban további előnyöket nem érhetünk el. A fémvegyülct és a kiindulási anyag mólaránya általában 1,8:1 és 6:1 közötti, előnyösen 2:1 és 4:1 közötti, különösen előnyösen 2,1:1 és 3:1 közötti érték lehet. Amennyiben a reakciót hidroxid-bázis jelenlétében hajtjuk végre, a bázist a kiindulási kinazolinon-származékhoz viszonyítva általában legalább 1:1 -es mólarányban. célszerűen legalább 1,5 :1-es mólarányban, előnyösen 1,8- 6:1 -es mótarányban, különösen előnyösen 2 3:l-es mólarányban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást atmoszferikusnál kisebb vagy nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk, a reakciót azonban előnyösen atmoszferikus nyomáson végezzük. A reakciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában (például nitrogén-atmoszférában) hajtjuk végre; a közömbös gáz-atmoszférát egyszeri gázbevezetéssel vág y folyamatos gázáramoltatással biztosíthatjuk. A reakció általában körülbelül 1—15 órát vesz igénybe. A találmány szerinti eljárással lényegesen nagyobb hozammal állíthatók elő a céltermékek, mint az ismert, fémvegyületet nem alkalmazó eljárások esetén. Az ismert eljárások további hátránya, hogy a kívánt kinazolin- 2(1 H)-on-származékokát általában a megfelelő 3,4-dihidro-vegyületekkel együtt szolgáltatják. A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő ismert kiindulási anyagokból. Az (1) és (11) általános képletű vegyületekben R2 (Hl) vagy (IV) általános képletű csoportot jelenthet — ahol Y és Y, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratoni; klóratom, brőmatom, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csőport vagy trifluor metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y és Y] egyike trifluormetil-csoportot jelent, a másik szubsztituens csak hidrogénatom lehet, és Y2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brőmatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport vagy 1-3 szén atomos alkoxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A biológiai aktivitást figyelembe véve e vegyületekben R( előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoportot vagy ciklopropilmetil-csoportot, célszerűen 1-6 szénatomos alkil-csoportot, különösen előnyösen izopropil-csoportot jelenthet. R2 előnyösen fenil-csoportot jelenthet, amelyhez adott esetben egy vagy két korábban ismertetett szubsztituens kapcsolódhat. R2 jelenlése különösen előnyösen fenil-csoport vagy p-fluorfenil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
