183048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2s,3r)-(2s-3s)-(2rs,3r) vagy (2rs,3rs)-3-amino-2-hidroxi-propionil glicin-származékok előállítására

1 183 018 2 ben R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelenthet, elő­nyösebbek azonban azok a származékok, amelyekben legalább egyikük 1 3 szénatomos atkil-csoportot (cél­szerűen metil csoportot) vagy 1-3 szénatomos alkoxi­­csoportot (például metoxi-csoportot) jelent. Az alkil­­csoport például a 7-es helyzetű szénatomhoz, míg az alkoxi-csoport például a 6-os helyzetű szénatomhoz kap­csolódhat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös az l-izopropil-4-fenil-7-metil- 2(1 H)-kinazolinon és az 1-izopropiM-jp-fluor-fenilj^­­metil^l H)-kinaz.olinon. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto­zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 -Izopropil-4-fenil- 7-metil-2f 111 ) -kinazolinon előállítása 200 ml p-cimol, 40 g vas(W)-oxid és 7 g kén keveré­két forrásig (körülbelül 175 °C-ra) melegítjük, és az elegybe 40 perc alatt 28,2 g l-i/.opropil-4-fenil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro 2(1 H)-kmazolinon 200 ml p-cimoltal készített forró (130 "Cos) oldatát csepegtetjük A ka­pott oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a lombikhoz csatlakoztatott Dean Stark víz­elválasztó feltétben 1,8 ml vizet fogunk fel. A reakció­­elegyet 28 °C-ra hütjük, Celite szűrőbetéten keresztül szüljük, és a szűrőbetétet 4X25 ml toluollal mossuk. A toluolos mosófolyadékokat 50 ml 4 n vizes sósavoldat­tal, míg a p-cimotos szűrletet 350 ml 4 n vizes sósav­oldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mossuk, és a toluolos mosófolyadckot elöntjük. Ezután a savas oldathoz 350 ml toluolt és 110g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fáziso­kat elválasztjuk egynrástól, a toluolos fázist 2X100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil­­acetátból kristályosítjuk. 139 141 °C-on olvadó 1-izo­­propil-4-fenil-7-meti!-kinazolin-2(!H)-ont kapunk. Kiter­melés: 72%. 2. példa l-Izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7-metil-2(III)-kinazolinon előállítása 67 ml xilol, 13,3 g vas(HI)-oxid és 2,5 g kén elegyét nitrogén-atmoszférában forrásig melegítjük, majd az etegybe 20 perc alatt 10 g l-izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7- metil-5,6,7,8-tctrahidro-2(lH)-kinazolinon 100 ml xilol­­lal készített forró (100 -110 °C-os) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forral­juk; ezalatt a lombikhoz csatlakoztatott Dean Stark feltétben vizet választunk le. A reakcióelegyet 80 °C-ra hűtjük és Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük. A szűrletet és a szűrőlepényt 3X50 ml toluollal mos­suk. A szőrieteket egyesítjük, majd egymás után 200 ml, 100 ml, végül 50 ml 4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mos­suk, és a toluolos mosófolyadékot elöntjük. A savas oldathoz keverés és hűtés közben 200 ml toluolt és 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fáziso­kat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2X100 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, 2X)00 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 8,8 g (90%) sárga, kristályos terméket kapunk. Etilacctátos átkristályosítás után 175 —176,5 °C-on olvadó 1-izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7- metil-2(l H)-kinazolinont kapunk. 3. példa l-Izopropil-4-fenil- 7-metil-2( IH)-kinazolinon előállítása 28,2 g l-izopropil-4-fenil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- 2(1 H)-kinazolinon, 9,6 g kén, 10 g nátriumhidroxid, 20 g kalciumklorid és 200 ml 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol elegyét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 150 °C-on tart­juk. A kapott elegyet 65 °C-ra hűtjük, 500 ml benzollal hígítjuk, az elegyet keverés közben 15 °C-ra hűtjük, és a folyékony fázist dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 100 ml benzol és 100 ml 50%-os vizes sósavoldat keveré­kében oldjuk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a savas fázist 50 ml benzollal mossuk. Ezután a savas fázist 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktu­mokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, nátrium­szulfát fölött szárítjuk, végül a benzolos oldatot bepárol­juk. A kapott nyers terméket etilacetátból átkristályosít­juk. 141-142 °C-on olvadó l-izopropil-4-fenil-7-metil- 2(1 H) kinazolinont kapunk. 4. példa I -Izopropil-4- ( p-fluor-fenil) - 7-metil-kinazolin-2( 1H) -on előállítása 67 ml xilol (izomer-elegy), 4,3 g kén és 6,8 g cinkoxid elegyéhez nitrogén-atmoszférában, keverés és forralás közben (körülbelül 138 °C-on) 10,0 g l-izopropil-4-(p­­fluor-fenit)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinazolinon 100 ml xilollal (izomer-elegy) készített, 100 -115 °C-ra előmelegített oldatát adjuk. A beadagolás után, ami kö­rülbelül 20 percet vesz igénybe, az elegyet éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, és Celite szűrőbetéten keresz­tül szűrjük. A szilárd anyagot toluollal mossuk. A mosó­folyadékot és a szűrletet 4 n vizes sósavoldattal négyszer extraháljuk, és az extraktumot 100 ml toluollal mossuk. A vizes fázist 200 ml toluollal elegyítjük, majd jégfürdőn, részletekben 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-olda­tot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, 2X100 ml toluollal mossuk, majd a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű nyers, szilárd terméket 100 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet 50 ml végtér­fogatra bepároljuk, és 0 °C-ra hűtjük. A kivált csapadé­kot etilacetátból átkristályosítjuk. l-Izopropil-4-(p-fluor­­fenil)-7-metil-kinazolin-2(lH)-ont kapunk. 5. példa 1 -lzopropil-4- ( p-fluor-fenil) - 7-metil-k inazolin -2(1 fi fon előállítása A 4. példában közöltek szerint járunk el, azonban cinkoxid helyett ekvimoláris mennyiségű ólomoxidot használunk fel. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3

Next

/
Oldalképek
Tartalom