183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 mények előállítására. E gyógyászati készítmények előállítása során az (I) általános képletű hatóanyagokat, illetve azok sóit gyógyászatilag alkalmazható — azaz a készítmény egyéb komponenseivel kompatibilis és a kezelendő szervezet számára ártalmatlan - hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. A gyógyászati készítmények előállításához szilárd és folyékony hordozóanyagokat egyaránt felhasználhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő, amelyek a hidantoin-vegyületet 0,05-95 súly% mennyiségben tartalmazhatják. Miként már korábban említettük, a gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított hidantoin-vegyületek (savak, sók, észterek stb.) mellett adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, helyileg, bukkálisan (például szublinguálisan) és parenterálisan (például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton) adagolható kompozíciók lehetnek. Az adagolás módját a kezelendő rendellenesség típusának és súlyosságának, továbbá a hidantoin-vegyület jellegének megfelelően választjuk meg. Az orálisan adagolható kompozíciók például különálló dózisegységek (így előre meghatározott mennyiségű hidantoin-vegyületet tartalmazó tabletták, kapszulák, ostyatokos készítmények vagy rágótabletták), porkeverékek vagy granulátumok, vizes vagy nemvizes folyadékokkal képzett oldatok vagy szuszpenziók, továbbá olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók lehetnek. E kompozíciókat önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a hordozóanyaggal és az adott esetben felhasználandó egyéb segédanyagokkal. Általában úgy járunk el, hogy a hidantoin-vegyületet alaposan összekeverjük a folyékony és/vagy a finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal, majd a keveréket szükség esetén formázzuk. A tabletták előállítása során a hidantoin-vegyületet, a hordozóanyagot és az esetleges segédanyagokat tartalmazó porkeveréket vagy granulátumokat préseljük, vagy ezt a keveréket megömlesztjük. A préselt tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hidantoin-vegvületből és a további adalékokból (például kötőanyagból, lubrikánsból, közömbös hígítóanyagból, felületaktív anyagból és/vagy diszpergálószerből) szabadon folyó porkeveréket vagy granulátumokat készítünk, és a keveréket vagy granulátumot megfelelő présgépen tablettákká préseljük. Az öntött tabletták előállítása során a porított hidantoinvegyületet közömbös folyékony hígítószerrel nedvesítjük, majd ezt a keveréket megfelelő berendezésben megömlesztjük. A bukkális (szublinguális) adagolásra alkalmas készítmények például rágótabletták lehetnek, amelyek a hidantoin-vegyületet ízesített alapanyaggal (rendszerint szacharózzal és akáciagumival vagy tragakantával) együtt tartalmazzák. Bukkális adagolásra pasztillákat is előállíthatunk; e kompozíciók a hidantoin-vegyületet közömbös alapanyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akáciagumiban eloszlatva tartalmazzák. A bőr helyi kezelésére alkalmas készítmények előnyösen kenőcsök, krémek, balzsamok, pépek, gélek, permetek, aeroszolos kompozíciók vagy olajos kompozíciók lehetnek. E készítmények előállításához hordozóanyagokként például vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat és a felsorolt anyagok keverékeit használhatjuk fel. A helyi kezelésre alkalmas készítmények általában 0,1-15 súly%, előnyösen körülbelül 0,5-2 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények általában steril vizes kompozíciók lehetnek. A kompozíciók ozmózisnyomását előnyösen a kezelendő szervezet vérével azonos értékre állítjuk be. Ezeket a kompozíciókat előnyösen intravénásán adagolható formában készítjük ki, azonban szubkután vagy intramuszkuláris úton adagolható injekciós készítményeket is előállíthatunk. A parenterálisan adagolható készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hidantoin-vegyületet vízzel elegyítjük, majd a kapott elegyet sterilizáljuk és ozmózisnyomását a kívánt értékre állítjuk be. A rektálisan adagolható készítmények előnyösen dózisegységek formájában kiképzett kúpok lehetnek. A kúpok előállítása során a hidantoin-vegyületet egy vagy több hagyományos szilárd kúp-alapanyaggal (például kakaóvajjal) elegyítjük, majd az elegyet formázzuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 7. példa 5-(6- Karboxi-hexil)-l -(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-feniI-pentil)-hidantoin előállítása A) lépés: 2-Amino-nonándikarbonsav-dietilészter előállítása 30 ml abszolút etanolból és 1,51 g fémnátriumból előállított etanolos nátriumetoxid-oldatban 16,7 g acetamido-malonsav-dietilésztert és 16,6 g 7-bróm-heptánkarbonsav-etilésztert oldunk, és az elegyet 27 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, olajos maradékként nyers acetamido-(6-etoxikarbonil-hexil)-malonsav-dietilésztert kapunk; NMR spektrum vonalai: 8 = 2,2 (3H, szingulett, —COCHs), 4,17 (6H, multiple», 3 x -OCH2- -CH3) ppm. A kapott admidhoz 111 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, éterrel mossuk, a vizes fázist aktív szénnel derítjük, végül vákuumban szárazra pároljuk. A kapott színtelen, üvegszerű maradékot minimális mennyiségű abszolút etanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben 125 ml abszolút etanol és 15,7 g tionilklorid —10 °C-os elegyébe csepegtetjük. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, ezután 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, végül lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és az elegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
