183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 értékre lúgosítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. Színtelen olajként 2 - amino - nonándikarbonsav - dietilésztert kapunk ; f. p.: 114-115 °C/0,02-0,03 Hgmm; hozam: 55 %. B) lépés: 2-([4,4-Dimetil-3-oxo-fenil-pentil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter előállítása 5,18 g 2-amino-nonándikarbonsav-dietilészterbe keverés és hűtés közben 3,95 g 4,4-dimetil-5-fenil-pent-l-én-3-ont csepegtetünk, és a reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Termékként 2 - ( [4,4 - dimetil - 3 - oxo - 5 - fenil - pentil) - -amino)-nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. C) lépés: 2-([3-Hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter előállítása 5,1 g, a B) lépés szerint kapott nyers 2-([4,4-- dimetil - 3 - oxo - 5 - fenil - pentil] - amino) - nonándi - karbonsav-dietilészter 70 ml abszolút etanollal készített oldgjához keverés és jéghűtés közben, részletekben 380 mg nátrium-bórhidridet adunk. A redukálószer beadagolása után az oldatot további 10 percig jégfürdőn keverjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az alkohol főtömegét lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kapott elegyet pH = 6-ra savanyítjuk. A kivált oldhatatlan olajat éterrel kivonjuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A halványsárga, olajos maradékkként kapott 2-([3-hidroxi-4,4-dimetil - 5 - fenil - pentil] - amino) - nonándikarbonsav - -dietilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. D) lépés : 5-(6-Etoxikarbonil-hexil)-l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-hidantoin és a megfelelő szabad sav előállítása 8,45 g, a C) lépés szerint kapott 2-([3-hidroxi-4,4- -dimetil-5-feniI-pentil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter 37,6 ml etanollal készített oldatához 18,8 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegybe keverés és jéghűtés közben 3,05 g káliumcianát 5,6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az alkoholt lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kivált oldhatatlan olajat éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A viszkózus, olajos maradékot 6 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Viszkózus, halványsárga olajként 5-(6-etoxikarbonil- hexil) - 1 -(3-hidroxi-4,4-dimetil-5 fenil-pentil) - -hidantoint kapunk. A kapott észtert 25 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldat és 60 ml víz elegyéhez adjuk, és a képződött zavaros oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd az átlátszó lúgos-vizes oldatot 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 6,8 g viszkózus, olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Termékként 5-(6-karboxi-hexil)-1 - (3 - hidroxi - 4,4 - dimetil - 5 - fenil - pentil) - hidan - toint kapunk. A kezdetben színtelen, viszkózus olajként elkülönített termék állás közben megszilárdul. A kapott, két diasztereomert tartalmazó termék körülbelül 115 °C-on olvad (körülbelül 90 °C-tól zsugorodik). Etilacetát és petroléter (forrásponttartomány: 60-80 °C) elegyéből végzett többszöri átkristályosítás után az egyik diasztereomert 135- 137 °C-on olvadó apró tűkristályok formájában különítjük el. 2. példa 5-(6- Karboxi-hexil(3-hidroxi-oktil) -hidantoin előállítása A) lépés: 2-(3-[Tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktilamino)-nonándikarbonsav-dietilészter előállítása 19,15 g akrolein 100 ml éterrel készített,-25 °C-os oldatába keverés közben 26,8 g hidrogénbromid 200 ml vízmentes éterrel készített 0 °C-os oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet l órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hagyjuk melegedni, 1 órán át 0 °C-on keverjük, végül az elegyet 54 g 1 -bróm-pentánból, 8,8 g magnéziumból és ,120 ml éterből készített éteres pentil-magnézium-bromid-oldatba csepegtetjük, ügyelve arra, hogy az oldat állandó forrásban maradjon. A reakcióelegyet telített vizes ammóniumkloridoldattal elbontjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. Színtelen olajként l-bróm-3-hidroxi-oktánt kapunk; fp.: 68,5-72,5 3C/0,08 Hgmm. 20,9 g, a fentiek szerint előállított l-bróm-3-hidroxi-oktán 17,0 g dihidropiránnal készített oldatához 500 mg p-toluolszulfonsav kevés éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szilikagél-oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot 1:9 arányú éter:hexán eleggyel mossuk. A kapott elegyből vákuumban lepároljuk az oldószert. Színtelen, olajos maradékként l-bróm-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktánt kapunk; NMR-spektrum vonalai: 8 = 0,88 (3H, tripled, -CH3) és 4,62 (1H, széles, -0-CHR-0-) ppm. 15,0 g, a fentiek szerint előállított tetrahidropiranil-vegyület és 13,0 g 2-amino-nonándikarbonsav-dietilészter 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot kis fölöslegben vett nátriumkarbonát vizes oldatával hígítjuk. A kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:4 arányú hexán: éter elegyet alkalmazunk. Színtelen, viszkózus olajként 2-(3-[tetrahidropiran-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
