183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 előzésére vagy a már kialakult vérrögök feloldására. E vegyületeket a klinikai gyakorlatban például a szívizom-infarktus és a trombózis megelőzésére és kezelésére, a sebészeti úton átültetett erek eltömődésének megakadályozására, a koszorúér-elmeszesedés okozta rendellenességek kezelésére, továbbá olyan klinikai rendellenességek (például agyérelmeszesedés, lipémiával összefüggő vérrögképződés és hasonlók) gyógyítására használhatjuk fel, ahol az adott rendellenesség a zsírháztartás zavaraival vagy a vér túlzott lipoidszintjével áll okozati összefüggésben. Az említett hidantoin-származékokat továbbá a testen kívüli mesterséges cirkulációhoz vagy izolált testrészek perfúziójához felhasznált vérhez vagy egyéb testnedvekhez adhatjuk. Különösen előnyös vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z hidrogénatomot jelent, Z1 3-9 szénatomos alkilén-láncot tartalmazó karboxialkil-csoportot képvisel, míg Z2 jelentése -(CH2)2-CH(OH)-Y2-Y3 általános képletű csoport, ahol Y2 vegyérték kötést vagy a hidroxil-szubsztituenst hordozó szénatomhoz tercier szénatommal kapcsolódó elágazó láncú alkilén-csoportot jelent, és Y3 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közöltekkel. E vegyületek kiemelkedően hatásos képviselői azok a származékok, amelyekben Z1 karboxihexil-csoportot, Y3 pedig 4-7 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent. Az (1) általános képletű hidantoin-származékok továbbá az A- és E-sorozatbeli prosztaglandinokhoz hasonlóan ernyesztik az érrendszer sima izmait. Az érrendszer sima izmait ernyesztő vegyületek értágulást hoznak létre, ennek megfelelően vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. Ezeket a vegyületeket önmagukban vagy /3-adrenerg blokkoló hatóanyagokkal vagy egyéb vérnyomáscsökkentő anyagokkal együtt adagolva jó eredménnyel használhatjuk fel emlősök (köztük emberek) vérnyomásának csökkentésére. A felsorolt hatóanyagok és hatóanyagkombinációk a legkülönfélébb eredetű (így az esszenciális. rosszindulatú és másodlagos) magas vérnyomás kezelésében egyaránt hatásosnak bizonyultak. Az (I) általános képletű vegyületek a prosztaglandin Ei hisztamin okozta hörgőszűkületet gátló aktivitását is fokozzák. Ezek a vegyületek a hörgőszűkület feloldása révén a hörgőasztma és a hörgőgyulladás megelőzésére és kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű hidantoinok egyes képviselői gátolják a pentagasztrin okozta túlzott gyomorsav-szekréciót, és — patkányokon végzett kísérletek alapján—csökkentik az aszpirin okozta gyomorsérüléseket. Ezek a vegyületek a túlzott gyomornedv-szekréció csökkentésére, a gyomor- és bélrendszer fekélyesedésének megakadályozására, továbbá a gyomor- és bélrendszerben spontán úton vagy mirigydaganatok következtében már kialakult fekélyek gyógyulásának meggyorsítására használhatók fel. Az (1) általános képletű vegyületek kutyákon, intravénás infúziós adagolás esetén fokozzák a vizelet térfogatát. Ennek megfelelően ezek a vegyületek diuretikus hatóanyagokként alkalmazhatók az ödémás megbetegedések (például a szív-, máj- vagy veseelégtelenség okozta ödémák) kezelésében. Azok az (I) általános képletű hidantoin-származekok, amelyek hatására előtérbe kerül a PGE2 és PGFa méhizomzatra gyakorolt aktivitása, fogamzásgátló anyagokként (elsősorban abortuszt kiváltó anyagokként) használhatók fel. Àz (I) általános képletű vegyületek továbbá a proliferativ bőrbetegségek (például a felhám- vagy hámrétegben végbemenő fokozott sejtosztódással kapcsolatos, adott esetben tökéletlen sejtelkülönüléssel kísért rendellenességek) kezelésére is felhasználhatók. Ezeket a vegyületeket a humán gyógyászatban például a pikkelysömör, az atopiás bőrgyulladás, a nem specifikus bőrgyulladás, az elsődleges irritációs kontakt bőrgyulladás, az allergiás kontakt bőrgyulladás, a bőrsejtrák, a pikkelyes bőrsejtrák, a lemezes ichtiózis, a túlzott mértékű felhámszarusodás, a napfény okozta, rosszindulatúvá még nem vált szarusodás, a jóindulatú szarusodás, az acne és a faggyútúltengéses bőrgyulladás kezelésére, az állatgyógyászatban pedig az atopiás bőrgyulladás és a rüh kezelésére használhatjuk fel. A felsorolt rendellenességek kezelése esetén a hatóanyagot előnyösen helyileg alkalmazható készítmény formájában juttatjuk a sérült bőrfelületre. A hatóanyagot ntradermális vagy intramuszkuláris injekció formáában is adagolhatjuk; ebben az esetben a hatótnyagot közvetlenül a sérült bőrszövetekbe vagy a környező szövetekbe juttathatjuk. Az injekciós készítmények általában 0,1-0,5 vegyes % hatóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa több tényezőtől, köztük a vegyület típusától, tz elérni kívánt biológiai hatástól, az adagolás módjától és a kezelt szervezet állapotától függően változik. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa általában 1 Mg/kg és 20 mg/kg közötti érték lehet. Az intravénás kompozíciókat például 5 Mg/kg és 1 mg/kg közötti dózisban adagolhatjuk ; ezeket a kompozíciókat általában infúzió formájában, 0,01-50 /a.g/kg/perc sebességgel juttatjuk a szervezetbe. Az infúziós folyadékok általában 0,001- 100 Mg/ml, például 0,01-10 Mg/ml hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek rendszerint 10 Mg és 100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák az (1) általános képletű hidantoin-származékokat; az injekciós dózisegységek (például ampullás készítmények) hatóanyag-tartalma 0,01-1 mg, míg az orálisan adagolható dózisegységek (például tabletták vagy kapszulák) hatóanyag-tartalma 0,1-50 mg (például 2-20 mg) lehet. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket vérlemezke-aggregáció meggátlására kívánjuk felhasználni, az (I) általános képletű vegyületek 1 liter testnedvre (például a beteg vérére vagy a perfúziós folyadékra) vonatkoztatott koncentrációját általában 1 Mg és 10 mg közötti, például 10 Mg és 1 mg közötti értékre állítjuk be. A fent ismertetett dózisértékek az (I) általános képletű savakra, amidokra, észterekre, alkoholokra, illetve tetrazolokra vonatkoznak. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket sóik formájában használjuk fel, a dózisértéket az anionra vonatkoztatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
