183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 hatjuk, előnyösen azonban oldószeres közegben dolgozunk. Oldószerként közömbös, célszerűen poláris folyadékokat, így vizet, vizes acetont, vizes dimetilformamidot vagy vizes dimetilszulfoxidot, rövidszénláncú alkanolokat (például etanolt), továbbá szénhidrogéneket, étereket vagy halogénezett szénhidrogéneket (így kloroformot) használhatunk fel. Kívánt esetben (például akkor, amikor a reakciót oldószer távollétében végezzük) a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületek kialakítása során a (III) általános képletű vegyületeket karbamiddal, nitrokarbamiddal vagy N-alkil-karbamidokkal is reagáltathatjuk. A reakciót oldószer távollétében is végrehajthatjuk, kívánt esetben azonban közömbös oldószert adhatunk az elegyhez. Oldószerként például a fentiekben említett anyagokat alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában 100-125 °C-on végezzük, azonban 150 °C-ig terjedő hőmérsékleteket is alkalmazhatunk. Az előzőekben ismertetett műveletek során képződő (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben elkülönítés nélkül közvetlenül az (I) általános képletű végtermékekké alakíthatjuk. A közbenső termékként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegvülctekkel reagáltatjuk. E képletekben G, Z1 és Z2 jelentése a fenti, míg Q1 és Q2 egyike amino-csoportot, másika pedig halogénatomot (célszerűen brómatomot) jelent. A reakciót oldószermentes közegben vagy közömbös oldószer (például etanol) jelenlétében, az elegy melegítése közben hajtjuk végre. Az oldalláncban hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidantoin-vegyületek előállítása során egyes esetekben a jelenlevő hidroxilcsoport nem kívánt mellékreakciókba léphet. E mellékreakciók kiküszöbölése érdekében a hidroxilcsoportokra ismert módon szokásos védőcsoportokat, például acil-, aroil-, tetrahidropiran-2-il-, 1-etoxi-etil- vagy aralkil- (például benzil-) csoportot vihetünk fel. A védőcsoportokat önmgukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Az acil-csoportot például savas vagy lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le, míg a benzil-csoport eltávolítására reduktív módszereket alkalmazhatunk. Az Y1 helyén —CH(OH)— csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholokból oxidálószerekkel, például Jones-reagenssel, savas dikromát-oldattal vagy hasonló reagensekkel ketonokat képezhetünk. A — CH=CH— kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert hidrogénezési módszerekkel, például Lindlar-katalizátor vagy Adams-katalizátor felhasználásával a megfelelő etilénszerűen telítetlen, illetve telített származékokat alakíthatjuk ki. Az (I) általános képletű hidantoin-származékok az 5-ös helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az Y1 csoportban hidroxil-csoportot hordozó származékok egy további aszimmetriacentrummal is rendelkeznek, így ezek a vegyületek négy optikailag aktív izomer formájában képződnek. Az izomer-elegyet vékonyrétegkromatográfiás úton vagy nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással két diasztereomerre választhatjuk szét, amelyek mindegyike két izomert tartalmaz racém elegy formájában. Amennyiben az elkülönített diasztereomerek bármelyikét bázissal, például alkálifém-hidroxiddal kezeljük, ismét a négy izomer elegyéhez jutunk. Ebből az elegyből a fent ismertetett módon elkülöníthetjük az egyes diasztereomereket. E műveletsor megfelelő számú ismétlésével az egyik diasztereomert teljes egészében a másik diasztereomerré alakíthatjuk át; ez az eljárásmód különösen előnyösen alkalmazható akkor, ha a biológiailag kevésbé értékes diasztereomert a nagyobb biológiai aktivitással rendelkező másik diasztereomerré kívánjuk alakítani. A (III) általános képletű alkoholok ugyancsak négy izomer formájában fordulhatnak elő. Kívánt esetben ezeket az izomereket két-két epimer elegyére választhatjuk szét. Az (I) általános képletű vegyületekhez vezető további reakciólépések során a kiindulási anyag konfigurációja nem változik meg. Nyilvánvaló, hogy a korábbiakban felsorolt reakciók során a reakciókörülményeket és a reagenseket a kiindulási anyagokban levő egyéb reakcióképes csoportok figyelembevételével kell megválasztanunk, és adott esetben gondoskodnunk kell a reakció szelektív végrehajtásáról. Az (I) általános képletű hidantoin-vegyületek a természetes prosztaglandinokkal kapcsolatos értékes gyógyászati aktivitással rendelkeznek; pontosabban e vegyületek előtérbe állítják vagy antagonizálják a prosztaglandin A, B, C, D, E és F sorozatbeli vegyületek egyes biológiai hatásait. Az (I) általános képletű vegyületek például erősítik a PGEi vérlemezke-aggregációt gátló hatását; a párkánygyomron, patkány-vastagbélen, csirke-végbélen és tengerimalac-nyelőcsövön végzett kísérletek eredményei szerint pedig gátolják a PGE2 és PGF2 simaizom-összehúzó aktivitását. Az (I) általános képletű vegyületek prosztaglandin-antagonista hatása - a mimetikus hatással ellentétben - általában nagyobb dózisok esetén jelentkezik. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai jellege — azaz a természetes prosztaglandinokhoz viszonyított hatáskiemelő és antagonista aktivitása — természetesen vegyületről vegyületre változik. Az (I) általános képletű vegyületeket prosztaglandinokkal kapcsolatos aktivitásuk következtében a természetes prosztaglandinok és receptoraik farmakológiai jellemzésére és biológiai aktivitásuk módosítására használhatjuk fel. Nyilvánvaló, hogy a prosztaglandinok élettani szerepének pontosabb feltárása igen értékes információkat szolgáltathat a kedvező hatással rendelkező új gyógyszerek kutatásához. Az (I) általános képletű hidantoin-származékok továbbá egyéb értékes gyógyászati hatásokkal is rendelkeznek. E vegyületek egy része igen erős vérlemezke-aggregációt gátló hatást fejt ki. Ezeket a vegyületeket igen előnyösen alkalmazhatjuk minden olyan esetben, amikor a vérlemezkék aggregációjának megakadályozására vagy adhézív jellegük csökkentésére van szükség, például az emlősök szervezetében végbemenő vérrögképződés meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
