183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új hidantoin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — ahol Z jelentése hidrogénatom, Z1 és Z2 egyike —X—X1—X2-X3 általános képletű csoportot, másika pedig -Y-Y'-Y2-Y3 általános képletű csoportot jelent, amelyekben X jelentése metilén-csoport, XI jelentése cisz- vagy transz-CH=CH- csoport vagy -CH2-CH2- csoport, X2 vegyértékkötést vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportot jelent, és X3 jelentése karboxil-csoport, mimellett az X1 és X2 csoportban szereplő metiléncsoportok egyikét tia-csoport (—S—) helyettesítheti, azzal a feltétellel, hogy a tia-csoportot legalább egy szénatom választja el a -CH=CH- vagy —CO- csoporttól, illetve a hidantoin-gyűrű nitrogénatomjától, Y jelentése — CR2—CH2— általános képletű csoport (ahol a két Rszubsztituens egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent), Y1 jelentése hidroxil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport vagy hidroxil- és 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport, Y2 jelentése vegyértékkötés vagy 1—7 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport, és Y3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy Y jelentése -CH2-CH2— csoport, és Y1 jelentése hidroxi-metil-csoport, Y2 és Y3 jelentése együtt adott esetben 1—4 metilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cil^loalkil-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkenil-csoport, fenil-csoport, adamantil-, tetrahidropiranil-, furil-, tienil-, 4-benziloxi-fenil- vagy 2a-hidroxi-l-metil-norbornil-csoport, azzal a feltétellel, hogy (A) X1 és X2 legalább egyike tia-csoport, vagy tia-csoportot tartalmaz, vagy ha (B) X1 és X2 jelentése eltér az (A) pontban megadottaktól, akkor (i) Y2 és Y3 legalább egyike 3—8 szénatomos helvettesítetlen cikloalkil-csoporttól eltérő vagy 4-6 szénatomos helvettesítetlen cikloalkenil-csoporttól eltérő alább meghatározott gyűrűs csoportot tartalmaz, (ii) Y2 és Y3 együtt 2a-hidroxi-metil-norbonil-csoportot képez, vagy (ii) Y3 4-benzil-oxi-fenil: ahol a gyűrűs csoport megjelölés adamantil-, tetrahidropiranil-, furil-, tienilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű új hidantoin-származékok a természetes prosztaglandinokkal kapcsolatos biológiai aktivitással rendelkeznek; nevezetesen e vegvületek különféle biológiai kompozíciókban antagonizálják vagy előtérbe hozzák (mimetizálják) a természetes prosztaglandinok egyes élettani hatásait. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek hatására jelentős mértékben előtérbe kerül a prosztaglandin Ei vérlemezke-aggregációt gátló aktivitása. Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásával kapcsolatban említett gyűrűs csoportok telítettek és telítetlenek egyaránt lehetnek, és adott esetben egy vagy több alkil-szubsztituenst is hordozhatnak; e gyűrűs csoportokhoz azonban nem kapcsolódhat fenil-szubsztituens. A gyűrűs csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportok, így ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklooktil-csoport; ' agy adamantil- és norbornanil- (biciklo[2,2,l]heptil-) csoport; 4-6 szénatomos cikloalkenil-csoportok, így 4-ciklopentenil-csoport; heterociklusos csoportok, pl. tetrahidropiranil-csoport; továbbá heteroaril-csoportok, így tienil-, furil-csoport. Amennyiben egyebet nem közlünk, az (I) általános képletű vegyületekkel és a további általános képletekkel jellemzett vegyületekkel kapcsolatban az .,alkil-csoport” megjelölésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokat, így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-csoportot, valamint a megfelelő izomer csoportokat értjük. Az Y1 és Y2 helyén álló csoportok alkil-csoportként előnyösen metil-csoportot tartalmaznak; az alkoxikarbonil-csoportok alkil-lánca pedig előnyösen inetil- vagy etil-csoport lehet. Az alkilén-csoportok 2-4 szénatomos Csoportok lehetnek; ezek közül példaként az etilén-csoportot említjük meg. Amennyiben a leírásban és az igénypontsorozatban egyebet nem közlünk, a megadott képleteken az adott vegyületek összes lehetséges sztereoizomerét értjük. Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek képletei az egyedi enantiomereket, az enantiomer-elegyeket (köztük a racemátokat) és a diasztereoizomereket egyaránt magukban foglalják. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valanely (II) általános képletű hidantoinsav-származékot - ahol J jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karboíil- vagy karboxil-csoport; J1 jelentése hidrogénltom vagy karbamoil-csoport, továbbá Z1 és Z2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - adott esetben inert oldószer jelenlétében, savas közegben hevítéssel vagy alkálifém-cianáttal reagáltatva gyűrűzárásnak vetünk alá. A (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (III) íltalános képletű aminosav-származékokat - ahol Z1, Z2 jelentése a fenti és G jelentése 2-5 széntomos alkoxi-karbonil- vagy karboxil-csoport, G azonban nitril-csoportot is jelenthet — ciánsávval reagáltatjuk. Amennyiben reagensként ciánsavat használunk fel, a ciánsavat előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki alkálifém-cianát (például káliumdanát) és sav reakciója útján. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyhez az alkálifém-cianáttal egyenértékű mennyiségű ásványi vagy szerves savat adunk; a ciánsav felszabadítására azonban magukat a (III) általános képletű szabad savakat (azaz az oldalláncban R és/vagy X3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket), illetve a (III) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit is felhasználhatjuk. A reakciót oldószer távollétében is végrehajt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
