183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 mazása esetén inkább az antagonizáló hatások lépnek előtérbe. Az új vegyületek farmakológiai profilja — ami a mimetikus, illetőleg antagonizáló hatásoknak a természetes prosztaglandinok hatásához viszonyított mértékét jelenti - függ az egyes hidantoinszármazékok egyedi jellegétől is. Az (I) általános képletű új hidantoin-származékok a természetes prosztaglandinokéval összefüggő farmakológiai tulajdonságaik folytán hasznosak lehetnek a természetes prosztaglandinok és receptoraik biológiai aktivitásának farmakológiai jellemzése és differenciálása terén. A természetes prosztaglandinok fiziológiai szerepének közelebbi megértése természetszerűen igen értékes ismereteket nyújthat új és tökéletesített hatású ilyen jellegű terápiás készítmények iránti kutatások során is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hidantoin-származékok emellett értékes gyógyszerek is. Különösen azok a hidantoinszármazékok emelendők ki ebből a szempontból, amelyek erős vértest-aggregációt gátló hatással rendelkeznek vagy amelyek csökkentik a vértestek tapadó tulajdonságait; ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók az emberen és emlős állatokon fellépő trombózisok gyógykezelése, illetőleg megelőzése terén. így az ilyen vegyületek felhasználhatók a miokardiális infarktusok és a trombózisok gyógykezelésére vagy megelőzésére, sebészeti beavatkozások után az ereken maradó nyitott részek kezelésére, és az arterioszklerózisos szövődmények, valamint ateroszklerózisos állapotok kezelésére, a lipermia következtében fellépő véralvadási zavarok kezelésére, valamint a lipoid-egyensúly zavaraival és hiperlipidémiával összefüggő klinikai állapotok kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek további alkalmazási lehetőségei sorába tartozik, hogy ezeket a vegyületeket a mesterséges, testen kívüli vérkeringtetésre és az elkülönített testrészek perfúziójára alkalmazott vérhez vagy egyéb folyadékokhoz adhatjuk véralvadási zavarok megelőzése céljából. Különösen előnyöseknek bizonyultak a vértestek aggregációjának gátlása szempontjából az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén hidrogénatomot, Z1 helyén az alkilén-részben 3-9 szénatomot tartalmazó karboxi-alkilén-csoportot és Z2 helyén egy -(CH2)2-CHOH-Y2-Y3 csoportot- ahol Y2 egy oly elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel, amely a hidroxilcsoportot hordozó szénatom szomszédságában tercier szénatomot tartalmaz, Y3 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - tartalmaznak. A vegyületek e csoportjában különösen előnyös aktivitással rendelkeznek azok, amelyekben Z1 karboxi-hexil-csoportot, Y3 pedig 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel. Azt is tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű hidantoinszármazékok az A- és E-sorbeli prosztaglandinokhoz hasonló módon relaxálják a vaszkuláris sima izmokat. Az ilyen vegyületek példáiként az l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin és l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin említhetők. A vaszkuláris sima izmokat relaxáló vegyületek értágító hatásúak is és így a magas vérnyomást csökkentő hatásúak, tehát előnyösen alkalmazhatók ember és emlős állatok magas vérnyomásának gyógykezelésére. Ezeket a vegyületeket ilyen célra önmagukban vagy /3-adrenoreceptor-blokkoló hatású vagy más antihipertenzív szerekkel kombinálva alkalmazhatjuk a magas vérnyomás minden fajtájának, így az esszenciális, malignus és szekunder hipertenziónak a gyógykezelésére. Az l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexilj-hidantoin rendelkezik a prosztaglandin-Einek a hisztaminnal kiváltott bronchus-összehúzódást antagonizáló hatásával is. így az (I) általános képletű hidantoin-származékok, amelyek ezzel a tulajdonsággal rendelkeznek, alkalmazhatók a bronchiális asztma és a bronchitis gyógykezelésére vagy megelőzésére is, az ilyen állapotokkal együtt járó bronchus-összehúzódást enyhítő hatásuk folytán. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hidantoin-származékok, mint az 1 - (3 - hidroxi -oktil)-5-(6 - karboxi - hexil) -hidantoin, 1 - (3 - oxo - oktil) - 3 - metil - 5 - (6 - karboxi - hexil) - hidantoin, l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin és l-(4-fenoxi-butil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, amelyek gátolják a pentagasztrin által kiváltott gyomorsav-kiválasztást és csökkentik patkányokon az aszpirin által okozott gyomorsérülések képződését, felhasználhatók a túlzott gyomorkiválasztás csökkentésére, a gyomor-bélfekélyek fellépésének megelőzésére vagy csökkentésére és a gyomor-béltraktusban már meglevő ilyenfajta fekélyek gyógyulásának elősegítésére, akár spontán eredetű fekélyekről, akár poliglanduláris adenoma-szindromák komponenseként jelentkező fekélyekről van szó. Bizonyos (I) általános képletű hidantoinok, például az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin intravénás infúzióban kutyáknak történő beadása esetén azt tapasztaltuk, hogy a vegyület növeli a vizelettérfogatot, ami azt mutatja, hogy ezek a vegyületek hatásos diuretikus szerek, amelyeknek az alkalmazási területe kiterjedhet különféle ödémák, mint a szívműködés elégtelensége, a máj- vagy vesefunkció elégtelensége folytán emberen vagy emlős állatokon fellépő ödémák kezelésére is. A prosztaglandin—E2 és —F2tCnak a méh sima izomrostjaira kifejtett hatását is mutató (I) általános képletű hidantoin-származékok felhasználhatók továbbá fogamzásgátló, illetőleg abortiv hatású szerekként is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt biológiai hatások elérésére szükséges mennyisége természetesen különböző tényezőktől, például az egyes vegyületek egyedi jellegétől, a kívánt hatásiránytól, a beadás módjától és a kezelt személy vagy állat egyedi tulajdonságaitól is függ. Általában azonban megállapítható, hogy a vegyületek napi adagja 1 kg testsúlyra számítva 1 fig és 20 mg között lehet. így például az intravénás beadás esetén alkalmazandó adag 5 fi g és 1 mg/kg között lehet; ezt a mennyiséget célszerűen infúzióban adjuk be, 0,01—50 fig/kg percenkénti adagolási sebességgel. Az ilyen célra alkalmazható infúziós folyadékok a hatóanyagot 0,001- 100 /xg/ml, előnyösen 0,01-10 fig/ml koncentrációban tartalmazhatják. Az egyes adagolási egységek az (I) általános képletű hatóanyagot 10 fig és 100 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
