183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 (2) : l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (4) : 1 -(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-5- -(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (6): l-(3-hidroxi-nonil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (9) : 1 -(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (11) : l-(3-hidroxi-3-ciklobutil-propil)-5--(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (12) : l-(3-hidroxi-3-ciklopentil-propil)-5- -(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (14): l-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-5- -(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (38) : 1 -(3-oxo-oktil)-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin. Ha az alább ismertetendő kísérletekben a fenti vegyületek valamelyikét az egyik diasztereomer alakjában alkalmaztuk, akkor ezt a körülményt az illető vegyület olvadáspontjának megadásával jeleztük. A) példa Kardiovaszkuláris hatás patkányokon 250—300 g súlyú, Wistar (Charles River) törzsű normotenzív hím patkányokat kloroformmal anesztetizáltunk, majd kanült vezettünk be bal femorális vénájukba és az anesztéziát 60 mg/kg kloralóz intravénás beadagolása útján a kísérlet folyamán fenntartottuk. A pulzusos vérnyomást Bell és Howellféle 4-327 L221 típusú elektronikus műszerrel regisztráltuk a bal femorális artériában, az integrált szíwerési sebességet pedig az arteriális nyomáshullámok alapján kardiotachometerrel mértük. A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás konyhasóoldattal készített oldat alakjában adtuk be az állatoknak a femorális vénába bevezetett kanülön keresztül. A szer által kiváltott reakció regisztrálása során kivártuk a reakciónak a beadás előtti szintre történő visszaesését a következő beadás előtt. Kontrollként hatóanyagot nem tartalmazó, azonos térfogatú vivőanyagot adtunk be az állatoknak azonos körülmények között; ezek a kontroli-injekciók egy esetben sem okoztak vérnyomás-csökkenést. összehasonlításul prosztaglandin-E2-t (PGE2) adtunk be az állatoknak ; az egyes hatóanyagok adagolását és a kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja : Vegyület Adag Átlagos vérnyomáscsökkenés, mm Hg PGE2 4 Mg/kg 28 PGEZ 16 Mg/kg 44 (2) vegyület 10 Mg/kg 14 (2) vegyület 1 mg/kg 42 (6) vegyület 3 mg/kg 40 (9) vegyület 3 mg/kg 22 B) példa Vértestecskék aggregációjának gátlása A vértestecskék aggregációját 1 ml friss, vértestecskékben gazdag humán plazmában mértük, Bom-aggregometer segítségével. A vizsgálandó vegyületet a kívánt koncentrációban hozzáadtuk a vértestecskékben gazdag humán plazmához, majd a kapott elegyet 37 °C hőmérsékleten 1 percig inkubáltuk, azután a vértestecskék aggregációját 5 pmól koncentrációnak megfelelő menynyiségű adenozin-bifoszfát hozzáadása útján segítettük elő. A vizsgált vegyület aggregációgátló hatását oly módon határoztuk meg, hogy mértük a vértestaggregációnak a vizsgálandó vegyület jelenlétében észlelt gátlását, összehasonlítva az azonos körülmények között, de a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül végzett kísérletben tapasztalt aggregáció mértékével. Az alkalmazott koncentrációkat és a %-ban kifejezett aggregációgátlást az alábbi táblázatban adtuk meg; összehasonlításul prosztaglandin-EH (PGE1) alkalmaztunk azonos kísérleti körülmények között. Vegyület Koncentráció Aggregációgátlás, % PGE! 15 ng/ml 33 20 ng/ml 47 30 ng/ml 63 40 ng/ml 69 (12) vegyület 0,5 ng/ml 25 (op.: 116-1,0 ng/ml 51 117 °C) 2,0 ng/ml 79 4,0 ng/ml 94 Hasonló összehasonlító kísérleteket végeztünk a (2), (4), (11) és (14) vegyületekkel is ugyanilyen körülmények között és a kapott eredmények alapján kiszámítottuk e vegyületeknek prosztaglandin-E,hez viszonyított hatáserősségét. Az alábbi eredményeket kaptuk: (2) vegyület (op.: 76-78 °C): 12.5x (4) vegyület (op.: 144-146 °C): 0,05x, (11) vegyület (op.: 114-116 °C): 5,2x, (12) vegyület (op.: 116-117 °C): 12,5x, (14) vegyület (op.: 98-198 °C): 16x. C) példa A (38) vegyülettel meghatároztuk patkányokon az acetil-szalicilsawal kiváltott gyomorfekélyképződés gátlásának mértékét. A vegyület 1 mg/kg orális adagban 80 %-os gátló hatást mutatott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
