183018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-kinazolin-2(1H)-onok előállítására
1 183 018 2 ben Kj és R4 egyaránt hidrogénatomot jelenthet, előnyösebbek azonban azok a származékok, amelyekben legalább egyikük I 3 szénatomos alkil-csoportot (célszerűen metil-csoportot) vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot (például inetoxi-csoportot) jelent. Az alkilcsoport például a 7-cs helyzetű szénatomhoz, míg az alkoxi-csoport például a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös az l-izopropil-4-fenil-7-mctil- 2(1 Hj-kinazolinon és az 1-izopropiM-fp-fluor-fenilj^metil^O H)-kinazolinon. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-lzopropil-4-fenil- 7-met it-2 ( 1Hj-kimzolinon előállítása 200 ml p-cimol, 40 g vas(III)-oxid és 7 g kén keverékét forrásig (körülbelül 175 °C-ra) melegítjük, és az elegybe 40 perc alatt 28,2 g I-izopropiI-4-fcnil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2( 1 Hj-ktnazolinon 200 ml p-cimollal készített forró (130 °C-os) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a lombikhoz csatlakoztatott Dean Stark vízelválasztó feltétben 1,8 ml vizet fogunk fel. A reakcióelegyet 28 °C-ra hűtjük, (’elite szűrőbetéten keresztül szűrjük, és a szűrőbetétet 4X25 ml toluollal mossuk. A toluolos mosófolyadékokat 50 ml 4 n vizes sósavoldattal, mig a p-cimolos szűrletet 350 ml 4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mossuk, és a toluolos mosófolyadékot elöntjük. Ezután a savas oldathoz 350 ml toluolt és 110g 50%-bs vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a toluolos fázist 2X100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bcpároljuk. A szilárd maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 139 141 °C-on olvadó 1-izopropil-4-fenil-7-mctil-kinazolin-2(lH)-ont kapunk. Kitermelés; 72%. 2. példa l-IzopropH-4-(p-fluor-fenil)-7-metil-2( 1 H)-kimzolinon előállítása 67 ml xilol, 13,3 g vas(III)-oxid és 2,5 g kén elegyét nitrogén-atmoszférában forrásig melegítjük, majd az elegybe 20 perc alatt 10 g l-izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7- metil-5,6,7,8-tctrahidro-2(!H)-kinazolinon 100 ml xilollal készített forró (100-110 °C-os) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a lombikhoz csatlakoztatott Dean-Stark feltétben vizet választunk le. A reakcióelegyet 80 °C-ra hűtjük és Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük. A szűrletet és a szűrőlepényt 3X50 ml toluollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, majd egymás után 200 ml, 100 ml, végül 50 ml 4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mossuk, és a toluolos mosófolyadékot elöntjük. A savas oldathoz keverés és hűtés közben 200 ml toluolt és 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2X100 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, 2X|00 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük, és a szűrlelct bepároljuk. 8,8 g (90%) sárga, kristályos terméket kapunk. Etilacctátos átkristályosítás után 175—176,5 °C-on olvadó I -izopropil-4-(p-fluor-fcniI)-7- metil-2(l H)-kinazo!inont kapunk J. példa l-Izopropil-4-fenil- 7-metil-2( l Hj-kinazo linon előállítása 28,2 g l-izopropil-4-fenil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- 2(1 H)-kinazolinon, 9,6 g kén, 10 g nátriumhidroxid, 20 g kalciumklorid és 200 ml 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol elegyét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 150 C-on tartjuk. A kapott elegyet 65 °C-ra hűtjük, 500 ml benzollal hígítjuk, az elegyet keverés közben 15 °C-ra hűtjük, és a folyékony fázist dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 100 ml benzol és 100 ml 50%-os vizes sósavoldat keverékében oldjuk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a savas fázist 50 ml benzollal mossuk. Ezután a savas fázist 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül a benzolos oldatot bepároljuk. A kapott nyers terméket etilacetátból átkristályosítjuk. 141 142 °C-on olvadó l-izopropil-4-fenil-7-metil- 2( 1H) kinazolinont kapunk. 4. példa I -lzopropil-4- (p-fluor-fenil) - 7-mctilkinazolin2( 1 H)-on előállítása 67 ml xilol (izomer-clegy), 4,3 g kén és 6,8 g cinkoxid elegyéhez nitrogén-atmoszférában, keverés és forralás közben (körülbelül 138 °C-on) 10,0 g l-izopropil-4-(pfluor-feni!)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinazolinon 100 ml xilollal (izomer-elcgy) készített, 100 -115 °C-r3 előmelegített oldatát adjuk. A beadagolás után. ami körülbelül 20 percet vesz igénybe, az elegyet éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, és Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük. A szilárd anyagot toluollal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet 4 n vizes sósavoldattal négyszer extraháljuk, és az extraktumot 100 ml toluollal mossuk. A vizes fázist 200 ml toluollal elegyítjük, majd jégfürdőn, részletekben 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, 2X100 ml toluollal mossuk, majd a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű nyers, szilárd terméket 100 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szürletet 50 ml végtérfogatra bepároljuk, és 0 °C-ra hűtjük A kivált csapadékot etilacetátból átkristályosítjuk. l-Izopropil-4-(p-fluorfenil)-7-metil-kinazolin-2(l H)-ont kapunk. 5. példa l-Izopropil-4-!p-fluor-fenil)-7-metil-kinazolin-2( lll)-on előállítása A 4. példában közöltek szerint járunk el. azonban cinkoxid helyett ekvimoláris mennyiségű ólomoxidot használunk fel. A cim szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
