183015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin származékok előállítására
1 183 015 2 ban, 5): 8,90 (br. s, 111); 7,00-7,28 (m, 1H); 6,30-6,50 (m, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,40 0,80 (m, 15H); 0,58 (t, 3H). Tömegspektrum adatok (80 eV-nál, m/e: relatív intenzitás %-ban): 124(100), 184(12), 244(12), 309(12), 368(90). 7. példa Nfa) -Metil-triptamin előállítása 40 ml toluolban feloldunk 3,20 g (20,0 mmól) triptamínt és 3,10 g (20,0 mmól) ftálsavanhidridet, és az oldatot Dean—Stark vízelválasztóval 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott reakcíóelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet besűrítjük; nyers ftálimidet kapunk, melyet etanolból átkristályosítva 4,85 g (84%) 164-165 °C olvadáspontú ftálimidet nyerünk [irodalmi adat 164 °C; Manske, R. H. F.: Am. Chem. Soc., 51, 1202,(1929)]. A ftálimid 0,58 g-ját (2,0 mmól) feloldjuk 1,5 ml dimetil-formamidban és az oldatot 2 perc alatt hozzáadjuk egy 0,22 mmól nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz, melyet ügy állítunk elő, hogy a nátriumhidridből először 50%-os ásványolajos szuszpenziót készítünk, majd ezt szuszpendáljuk 1 ml dimetil-formamidban. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszférában 30 percig, majd hozzáadunk 0,25 ml (4,0 mmól) mctil-jodidot. A sötétbarna oldat világossárgává változik. 15 perc múlva az elegyet 40 ml félig telített nátrium-klorid oldatba öntjük és a kapott csapadékot 20 perc állás után szűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott N-metil-származékot etanolból átkristályosítva 0,40 g (65%) 174-175 °C olvadáspontú anyagot kapunk [irodalmi adat 175-176 °C; Sugasawa, S., Murayama, M.: Chem. Pharm. Bull., 6, 194 (1958), illetve 177-178 °C; Hino, T.: Chem. Pharm. Bull., 9, 988 (1961)]. 80 ml etanoîban feloldunk 824 mg (2,7 mmól) N-metil-triptamin-ftálimidet és 0,7 ml (14 mmól) 85%-os, Fischer-módszerrel készített hidrazin-hidrát oldatot. Az elegyet 24 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd hozzáadunk 20 ml 10%-os vizes sósavat és további 30 percet forraljuk visszafolyatás közben. A kapott anyagot lehűtjük, besűrítjük és megosztjuk 60 ml telített vizes nátrium-karbonát oldat és 60 ml diklór-metán között. A vizes fázist 60 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, majd besűrítjük és „Kugelrohr” desztillációnak vetjük alá. 0,45 (96%) 95-105 °C forráspontú (0,06 Hgmm-en) anyagot kapunk. Az olajat feloldjuk etilacetátban és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A kapott amin-hidrokloridot szüljük és sósavas etil-acetáttáí, majd éterrel mossuk. A kapott N(a)metil-triptamln-hidroklorid olvadáspontja 201-202 °C [irodalmi adat 198-199 °C; Wieland, H., Kung, W„ Mittasch, H.; Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 1 (1939) és Jackson A. W., Smith, A. E.: J. Chem. Soc. Suppl. 5510 (1964)]. 8. példa I -Metoxikarbonil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9-metilpiiido-[3,4-b]-indol [(H) képletü vegyidet, R1 —R2 — hidrogénatom, R i = metilcsoport, R s = metoxicsoport] előállítása 5 ml metanolban feloldunk 160 mg N(a)-metil-triptamin-hidrokloridot és 0,1 ml (körülbelül 50% felesleg metil-piruvátot. Az elegyet 30 óra hosszat forraljuk 4 visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában, majd le- Jrűtjük, csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot megosztjuk 20 ml 10%-os vizes sósavoldat és 1Ö mi hexán között. A vizes réteget kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és átengedjük 4 g Baker szilikagélen. Az eluátumot besűrítjük és „Kugelrohr” desztillációnak vetjük alá, így 158 mg (80%) tetrahidro-B-karbolint kapunk, melynek forráspontja 0,03 Hgmm-en 150-160 "C, NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, 6): 7,3 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 2,22 (br s, 1H); 1,75 (s,3H). Elemanalízis a C|SH|gN202 összegképlet alapján: . ~í ' C(%) H (%) N (%) Számított: 69,74 7,02 10,85 Talált: 69,50 6,94 10,63 \z etanolból átkristályosított pikrátszármazék olvadáspontja 190—191 °C. 9. példa Minovin \N(a)-metH-vinkadifformin ] [(I) képletü vegyidet, R i =jR2 =hidrogénatom, R3=metilcsoport, R\-etilcsoport, Rs =metoxicsoport] előállítása Az ervincein előállítására alkalmazott eljáráshoz hasonló módon járunk el. Kiindulási anyagként 129 mg 1-metoxikarbonil-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-pirido [3,4-b]indolt alkalmazunk, és a 2 g szilikagélen való szűrésnél etil-acetát helyett 50 ml étert használunk. 140 mg nyersterméket kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva két anyag elegyének bizonyul [Rf értékek 0,2 és 0,7 (erős, ez a minovin foltja),'futtatószer etil-acetát, szilikagél lemez]. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával 65 mg (37%) minovint nyerhetünk ki olaj formájában, melynek NMR spektrum adatai megegyeznek a ± vinkadifformin metilezésével kapott anyagból vett mintáéval. A minovinból vett minta hexán . éter 10:1 elegyéből lassan kristályosodik, olvadáspontja és keverékolvadáspontja 119—121 °C. Pikrátját metanol-éter elegyből átkristályosítva 194-197 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az 0,2 Rf értéknél megjelenő szennyezés azonos azzal az anyaggal, mely a minovinből annak tárolása során keletkezik. A leírt eljárás többször megismételve preparatív vékonyrétegkromatográfia végrehajtása nélkül a minovint 56% kitermeléssel kaptuk. 34 mg (0,1 mmól) ± vinkadifformint feloldunk 1 ml dimetil-formamidban és az oldatot hozzáadjuk 10 mg (0,2 mmól) 50%-os nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióhoz, melyet 1 ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk. Az adagolást 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, majd 20 perc múlva 20 jul (0,3 mmól) metil-jodidot adunk a barna oldathoz. 10 perc múlva 5 ml vizet adunk az oldathoz, ennek hatására gumiszerű termék keletkezik. Az oldószert dekantáljuk, a maradékhoz étert adunk, az éteres oldatot fáziselválasztó papíron szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 30 mg (85%) minovint kapunk, melynek NMR spektrumában nincs indolos NH csoportra utaló szingulett 8,9 8-nál, de megtalálható az N-CHj csoport három hidrogénatomjától származó szingulett 3,24 8-nál. A pikrát származék olvadáspontja 194—197 °C; a minovin szabad 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
