183015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin származékok előállítására
1 2 183 ( 2. példa , 5-Klór-2-etil-pentanál [ (VI-a) képletü vegyület} előállítása 45,6 ml 2,3 mólos butil-lítiumot és 16 ml di(i-pro 5 pil-amin)-t 20 ml tetrahidrofuránba öntünk nitrogénatmoszférában. A kapott 0 105 mólos lít>nm-di(i-propilamid) oldatot —78 C-ra hűtjük és hozzáadjuk 15,3 g (18,2 ml, 0,10 mól) (V) képletű 1-butilidén-ciklohexilamin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 perc 10 múlva a —78 °C hőmérsékletű elegyhez 11 ml (0,11 mól) l-bróm-3-kIór-propánt adunk cseppenként, 30 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 20 T-ra és 48 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet, kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktu- 15 mókát 200 ml konyhasóoldattal mossuk és besűrítjük; 6árga olajat kapunk, melyet 350 ml vízbe öntünk és 40 g oxálsavat adunk hozzá. A kapott elegyet vízgőzdesztilláljuk, majd újra desztilláljuk, így 5,5 g (37%) cím szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 43-53 °C 20 (50—120 Hgmm-en). NMR spektrum adatok (deuterokloroformban, 6): 9,6 (1H, d); 3,5 (2H, t); 1,8 (6H, m); 0,95 (3H, t). 3. példa 25 a-Metoxikarbonil-a-metiitetrahidro-fi-karbolin [(H) képletü vegyület,Rí = hidrogénatom, R s = metoxicsoport ] előállítása 4,0 g (20 mmól) triptamin-hidroklorid és 20,0 ml 30 , (22 mól) metil-piruvát 80 ml száraz metanollal készített oldatát 21 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A visszamaradt szilárd anyagot feloldjuk 40 ml forró vízben, szűrjük és hozzáadunk 3 ml tömény ammónium- 35 hidroxid oldatot. A kivált kristályos terméket átkristályosítjuk etanol :víz = 3:5 arányú elegyéből, így 3,5 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja, 136-138 °C [irodalmi adat 138 °C; Hahn, G.. Scheies, D., Buerwald, L, Werner, H.: Just. Lieb. Aim., 520, 107, (1935)]. NMR spektrum adatok (deuterokloroformban, Ő): 8,6 (1H, s); 7,3-7,9 (4H, m); 3,9 (3H,s);33(2H,t);2,8(2H,sp.t). 4. példa Vinkadifformiti [(I) képletü vegyület, Rí=Rí-Rí=hidrogénatom, RA=etilcsoport, Rs = metoxicsoport] előállítása 300 mg (1,23 mmól) (II) képletű a-karbometoxikarbonil-a-metil-tetrahidro-/3-karboíín, 0,22 ml (1,5 mól) 5-klór-2-eül-tjetaoál és 1 mg p-toluol-szulfonsav 25 ml ; toluoilai készített oldatát IÖ0 őrá hosszat forraljuk visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában, Dean—Stark vízleválasztóval. A forró oldathoz hozzáadunk 0,38 ml (3,0 mmól) diaza-biciklo-undecént (DBU) és az elegyet további 18 óra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot Baker szilíciumdioxid-oszlopon (25 g-os, 40 cm hosszú) szűrjük és 3 %-os metanolos diklór-metán oldattal mossuk. A második 100 ml-es eluátumot csökkentett nyomáson besűrítve 360 mg (84%) nyers vinkadifformint kapunk. A termék NMR .spektruma megegyezik az autentikus., dl-vinkadifformifl mintáéval, és vékonyrétegkromatog-' ráfiás összehasonlítás kevés ' szennyeződést mutat. Az • acetonitrilből átkristályosított minta olvadáspontja és keverékolvadáspontja 124-125 °C [az irodalmi adat 124-125 °C; Djerassi, Ç., Budzikiewicz, H.. Wilson, J. M., Gosset, J., Janót, M. M.: Tetrahedron Letters, 235, (1962), és Gosset, J., LeMen, J., Janót, M. M.: Ann. Pharm. France, 20, 448, (1962)]. 5. példa l-Metoxikarbonil-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro- 9H-pirido[3,4-b]-indol [(II-b) képletü vegyület, R j metoxicsoport, R t = hidrogénatom, /?5 = metoxicsoport ] előállítása 1 113 mg 6-metoxi-triptamin [előállítása Woodward, R. B., Bader, F. E., Bickel, H., Frey, A. J., Kierstead, P.. W.: Tetrahedron 2, 1 (1958) szerint] és 80 p\ metilpiruvát 5 ml metanollal készíteti oldatát visszafolyatás közben forraljuk nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet megosztjuk 10 ml telített vizes nátrium-karbonát oldat és 15 ml diklór-metán között és a vizes fázist kétszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, fáziselválasztó papíron szűrjük és besűrítjük. 2 ml éterrel triturálva 110 mg (30%) 182—184 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. A termékből analitikai célokra kiveszünk egy núntát és etil-acetátból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 184—185 °C lesz. NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, 6): 8,25 (br. s, 1H); 7,44 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,28 (br. s, 1H); 1,70 (s, 3H). Elemanalízis eredmények a Ci5Hi8N203 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) Számított: 65,67 6,61 10,21 Talált: 65,68 6,76 9,92 6. példa ± Ervincein ( 11-metoxi-vinkadifformin) [(I) képletü vegyület, R, —11 -metoxicsoport, R 2 =f?3 = hidrogénatom, RA=etilcsoport, Rs = metoxicsoport} előállítása 45 3 ml toluoíban feloldunk 130 mg (0,47 mmól) i ! -metoxíkaibonil-7 hieroxi-í-metü-l ,2,3,4-tetrairidro-9H- pirido[3,4-b]-indolt, az oldatba egy p-toluol-szulfonsav kristályt teszünk, majd hozzáadjuk 100 pl (0,75 mmól) 5-klór-2-etil-pentanál 1 ml toluoilai készített oldatát. Az ,50 elegyet 72 óra hosszat forraljuk lűdrogénatmoszférában visszafolyatás közben, Dean—Stark vízcsapda alkalmazá-: sával, mely 3 Á-ös Davison molekulaszitát tartalmaz. A maradékot besűrítjük és megosztjuk 10 ml 10%-os sósav és 5 ml hexán között, a vizes fázishoz feleslegben 55 kálium-hidroxidot adunk, majd négyszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk és besűrítjük. A bázikus maradékot úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk 50 ml etil-acetátban és az oldatot gyorsan szűrjük 3 g Baker szilikagélen. A besűrített eluátum 160 mg (92%) ervinceint tartalmaz 60 ambraszínű olaj förmájában, meiy veKonyretegkrumaiográfiásan vizsgálva homogénnek bizonyul (Merck Silica gei, Rf=t),7',íutt át ószer etil-acetát). A termék p ikrájának olvadáspontja és keverék olvadáspontja 183-184 C, és spektroszkópiai adatai megegyeznek az autentikus ; 65 mintáéval. "NMR spektrum adatok (deutero-kloroform-3
