183014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina-diamin-komplexek és ezeket tartalmazó rákellenes gyógyszerkészítmnyek, valamint a platina-diamin komplexek előállítására
1 183 014 2 Vegyület Egérfajtab Daganat Beinjektált dózis fajtája0 (mg/kg) T/Cd (*)(Vili) 06 LE 12.5 289 (IX) 06 LE 12.5 323 (XI) 06 LE 12.5 274 (X) 06 LE 12.5 148 Megjegyzések: a) A vizsgálati módszer leírása és az eredmények értékelése megtalálható: Screening data summary interpretation and outline of current screen. Instruction 14. Drug Evaluation Branch. National Cancer Institute, Bethesda. Maryland, 20014. 1977. b) A jelölések a következő egérfajtákat jelentik: 02 = B6D2 (BDF). 03 = C 57 BL/6, 06 = CD2F, (CD2F,). c) A jelölések a következő daganatfajtákat jelentik: PS = P 388 limfotikus leukémia. LE = L 1210 limfoid leukémia. EM = ependimoblasztóma. B] = B)6 melanokarcinóma. d) T/C = a kezelt egerek túlélési ideje (T) a kezeletlen egerekével összehasonlítva (C). A terápiás index akkor mondható megfelelőnek, ha T/C > 125. 2. táblázat A vér karbamid-nitrogén szintje patkányokban pkttina-diamin komplexek beadása után Vegyület Dózis (mg/kg) Napok száma az injekció beadása után A vér karbamidnitorgén szintje (%) (IV) 8(LD,o) 0 10 1 10 4 15 (IV) 15 (LD5o) 0 10 2 15 4 17 Kontroll — 0 10 2 9 4 11 PDD 3 (LD,0) 0 10 2 13 4 52 7,6(LD50) 0 10 2 78 4 148 Megjegyzés: 30%-nak megfelelő vagy annál nagyobb karbamid-nitrogén szint értéket a vesekárosító hatás bizonyítékának szoktak tekinteni. A találmány szerinti vegyületek hatását megvizsgáltuk L-1210 leukémia és cisz-PDD-vel szemben rezisztens L-1210 leukémia (L-1210/cisz-PDD) ellen is. Az ciedményeket a 3. táblázatban szemléltetjük. A vizsgálatot úgy hajtottuk végre, hogy BDF2 egerekbe 106 L-1210 leukémiás hasvízből származó sejtet vittünk be. A gyógyszeres kezelés során 6 egér mindegyikének 1 intraperitoneális injekciót adtunk be. A táblázat a maximális T/C értéket mutatja (csak az J. táblázat veevület Dózis,in‘ Maximum T/C kénlete jekció ip.. L-1210 (gyógy ult/összes) (' ,') i (mg/kg) L-t 210/cisz-PDD 12 15 208 13 50 135 14 50 178 15 40 200 16 6 207 17 12 200 17 6 500 (3/6) 18 64 200(1/6) 18 16 230 19 36 246 19 24 500 (3/6) cisz-PDD 8 183 cisz-PDD 4-8 106-121 elpusztult egerekét); gyógyultaknak tekintjük a 45. napon tumormentes egereket. A táblázatból látható. hogy az új vegyületek hatása intraperiloniálisan alkalmazva L-1210 leukémia ellen összehasonlítható vagy jobb. mint a klinikákon és kórházakban használt cisz-platina-diamin-diklorid (cisz-PDD) hatása. Kiválasztott analógokat értékeltünk a cisz-PDD-vel szemben rezisztens leukémia - L-1210/cisz-PDD - elleni hatás szempontjából is. A cisz-PDD nem volt hatásos, míg az új vegyületek, így például a (XVII), (XV1H) vagy (XIX) képletű vegyületek még hatékonyabbnak bizonyultak ez ellen a rezisztens leukémia ellen, mint az alap L-1210 leukémia ellen. Néhány esetben teljes gyógyulást (a 45. napon tumormentes) tapasztaltunk az új komplexek alkalmazása után: ezt a hatást cisz-PDD- vel soha nem sikerült elérni. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy oltalmi körét a példákra akarnánk korlátozni. Az NMR spektrum adatokat Varian-T 60 típusú készüléken vettük fel, D6-dimetil-szulfoxidban, tetrametilszihm vonatkozási anyaggal. A mért értékeket ppm-ben adjuk meg; a 2-10. példákban a spektrumot 6Ó Hz-en vettük fel. 1. példa Gsz - [dijodo- {1,1 -ciklohexil-di( metil-amin) }-pkrtim(11) ] [(VI) képletű vegyület ] előállítása 16 g dikálium-tetrakloro-platinát 160 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk 26,4 g kálium-jodid 20 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet 5 percig melegítjük vízfürdőn. Ezután hozzáadunk 6,4g l,l-di(ammometilj-ciklohexánt, az elegyet 5 percig keverjük, a csapadékot leszívatjuk és háromszor forró vízzel, kétszer hideg etilalkohollal és kétszer éterrel mossuk, 22.1 g cím szerinti anyagot kapunk. 2. példa Gsz-[dikloro- {1 ,l-cikk>hexil-di(metil-amin)} -platina-(II)] [(IV) képletű vegyüld ] előállítása Az 1. példában leírt módon előállítóit dijód-származék 11,8 g-ját hozzáadjuk 6,6 g ezüst-nitrát 48 ml viz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
