183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
vcgyfilet hatását a/, elektrokardiogramra, artériás nyomásra és a szívfrekvenciára. A vizsgált vegyiilct beadása után 10 perccel újabb sorozatot indítottunk a hemodinamikus tulajdonságok vizsgálatára. Minden vegyületet más kutyán vizsgálva felvettük az N-fenil-N'-(2-irnidazolidiniiidén)-karbamid-vegyületekre jellemző szívfrekvencia értékeket. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az I. táblázat adataiból jól látható, hogy az N-fenil- N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-vegyületek és sóik nemcsak antihipertenzív tulajdonsággal rendelkeznek, hanem emellett fenntartják vagy csökkentik a szívfrckvenciát is. Ezek a tulajdonságok igen kedvezőek a szív- és érrendszeri felhasználás szempontjából. A találmány szerinti vegyületeket úgy használjuk hipertenziós megbetegedések kezelésére, illetve magas vérnyomás csökkentésére, hogy a kezelendő személy szervezetébe egy N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbarrwd-vegyüld vagy gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét juttatjuk. A hatóanyagot önmagában vagy vivőanyag kíséretében, gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk. Előnyös egységdózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények felhasználása. Az adagolás orálisan vagy parenterálisan, mintegy 5—500 mg N-fenil-N'-(2-imidazolidiniIidén)-karbamidvagyüfetet tartalmazó egységdózisok formájában történhet. Bár a terápiás felhasználás a humán gyógyászatban mutatkozott a legelőnyösebbnek, a vegyületek más emlősök kezelésére is felhasználhatók. A felhasználható mennyiségek általában 0,5- 50 mg/testsúly kg között vannak. Bélrendszeri rendellenességek kezelése Azt találtuk, hogy a találmány szerint felhasznált N-fenil-N,-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-szárma7.ékok alkalmasak a funkcionális bélrendszeri rendellenességekből, így a bélérzékenységből származó kellemetlen állapot megszüntetésére. A bélérzékenységgel kapcsolatos rendellenességekre hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés és hasonló szimptómák jellemzők, amelyek kiváltója a bél fokozott érzékenysége a bélgázok és/vagy bélsár kiváltotta felfúvódással szemben. A vegyületek hatásosságát a bélrendszeri rendellenességekből eredő kellemetlen állapot megszüntetésében úgy határozhatjuk meg, hogy a végbélbe üveggyöngyöt helyezünk el, és meghatározzuk a behelyezés és távozás között eltelt időt. Azok a vegyületek, amelyek alkalmasak a bélfal felfúvódásával szembeni érzékenység csökkentésére, késleltetik a gyöngy kiürítését. A vizsgálatot 18-25 g testsúlyú, hím albino egerekkel végeztük, az egyes vegyüljek hatását 5-5 egérből álló csoportokon vizsgálva. Első lépésben minden vegyület hatását 50 mg/tcstsúly kg orális dózisban vizsgáltuk, az adagolást 10 testsúly g-ra számítva 0,1 ml térfogatban végezve. A kontroll csoportokat csak a vivőanyaggal, azaz 0,5 % metocellel kezeltük, orális és intraperitoneális adagolásnál is. Az egereket a kísérlet megindítása előtt egy órán át éheztettük, és a vizsgálni kívánt vegyületeket egy órával az üveggyöngy behelyezése előtt adagoltuk. Az előkezelési idő végén kiemeltük az éppen vizsgált egeret, és hasi oldalával a megfigyelő felé fordítva szorosan kézben tartottuk. 3 mm átmérőjű üveggyöngyöt helyeztünk a végbélbe, a bejutást mutató és hüvelykujjunk mozgatásával elősegítve. Ezután 3 mm átmérőjű 0,5 % metocellel megnedvcsített üvegbotot toltunk a végbélbe lassan, 2 cm mélységig. Az egereket csoportosan figyeltük meg, és nulla időpillanatnak azt az időpontot választottuk, amikor az utolsó egér végbelébe is bejuttattuk a gyöngyöt. Rögzítettük az egy csoporton belül adott időintervallumban kiürült üveggyöngyök számát. Az időintervallumok a következők voltak: 0-5 perc, 5 10 perc, 10-20 perc, 20 40 perc és hosszabb, mint 40 perc. Az egyes időintervallumoknak a 0, 1, 2, 3 és 4 aktivitásindex értékek feleltek meg. Azoknál az egereknél, ahol 40 percen belül nem történt meg a gyöngy kiürítése, megvizsgáltuk, hogy nem lépett-e fel perforácó. A perforált végbelű állatokat kihagytuk az értékelésből. Az értékek összegét elosztottuk az egerek vagy gyöngyök számával, és így meghatároztuk a vizsgált gyógyszer aktivitási indexét. Az EDsr>-értéket regressziós vonalakkal határoztuk meg, a legkisebb négyzetek módszerét használva. Az EDSo megközelítőleg az a dózis, amely 2 aktivitási indexnek felel meg. Az intraperitoneális és orális adagolással kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat (I) általános képletű vegyületek ED.*, mgfkg A HX intraperitoneális p.o. : ,6-diCI-fenil HC1 7 13,7 !,6-di(CH3)-fenil HC1 1/2 H,0 12 16-Cl,6-CHj-fenil HC1 8 35 ,6-diBr-fenil HCI 9 38-C2Hs,6-CH3-fenil 2/3 fumarát 43 121 A táblázatban megadott kísérleti eredmények jól szemléltetik a vizsgált N-fenil-N -(2-imidazoltdÍFÚiidén)karbamid-származékok kedvező hatását az abnormális bélérzékenység csökkentésében. A bélrendszeri rendellenességek kezelésére a beteg szervezetébe N-feni!-N’-(2-imidazolidinilidén}-karbamidszármazékok illetve gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségét juttatjuk. A hatóanyagot önmagában vagy vivőanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen egységdózis formájában kiszerelt gyógyszerkészítményeket alkalmazunk. Orális és parenterális adagolás esetén a hatóanyagdózis 5—500 mg között változhat az egységdózison belül. Bár a terápiás alkalmazás a humán gyógyászatban mutatkozott a legelőnyösebbnek, a vegyületek más emlősök kezelésére is felhasználhatók. A felhasználható mennyiség általában 0,50—50 mg/testsúly kg, előnyösen legalább 3 mg/testsúly kg. A találmány szerint az előzőekben részletezett kóros állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket igy állítjuk elő, hogy az N-fenil-N'-(2-imidazolidinitidén)karbamid hatóanyagot vagy savaddíciós sóját alaposan elkeverjük egy gyógyászati vivőanyaggal, a gyógyszergyártásban szokásos, ismert módszerek bármelyikét használva. A vivőanyag minősége erősen változhat, az előíllítani kívánt készítmény formájától, és attól függően, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
