183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 013 2 hogy az adagolási például orálisan vagy parenterálisan kívánjuk-e végrehajtani. Orális készítmények előállításához szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat használhatunk. így folyékony orális készítményekhez, például sZuszpenziókhoz, elixierekhez, oldatokhoz vivő- és adalékanyagként például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színezékeket, tartósítószereket, ízanyagokat használhatunk. Szilárd orális készítmények, például porok, kapszulák és tabletták vivő és adalékanyagai például a következő anyagok közül kerülhetnek ki: keményítők, cukrok, hígítóanyagok, granuláló anyagok, nedvesítő szerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok. Adagolásuk egyszerűsége miatt a legelőnyösebb orális kiszerelési formák a tabletták és kapszulák. Ezekben szilárd vivőaoyagokat használunk. A tablettákat kívánt esetben cukor- vagy bélbevonatokkal láthatjuk el. Párén te ralis adagolásnál a vivőanyag általában steril vizet tartalmaz, bár más összetevők, például oldáselősegítő és tartósító anyagox is jelen lehetnek. Injekciós szuszpenziók előállítására szintén van lehetőség. Ezekben alkalmas folyékony vivőanyagokat, szuszpen d ál ősze reke t és más hasonló anyagokat használhatunk. Az „egységdózis” kifejezést a leírás egészében olyan fizikailag diszkrét egységek jelölésére használjuk, amelyek mindegyike a hatóanyag olyan előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely alkalmas a kívánt gyógyászati hatás kiváltására, megfelelő gyógyászati vrvőaoyagok kíséretében. Ityen dózisegységek például a tabletták, kapszulák, pirulák, por csomagok, ostyák, teáskanyálnyi és evőkanálnyi mennyiségek és ezek egész számú többszörösei. Egy ilyen egység általában 5—SÖO mg N-fenil-N'-(2-imidazoli<bnilidén)-karbarrúd-származékot tartalmaz. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A kiindulási anyag előállítása A kiindulási anyagként használt (H) általános képletű 2-imidazolid in-származékok irodalomból ismert módszerekkel, vagy a következő eljárással, a megfelelő hidrojodid-són keresztül állíthatók elő: 213 g (1,5 mól) metil-jodidot keverés közben, egy óra alatt 153,24 g (1,5 mól) etilén-tiokarbamid 300 ml metanollal készült szuszpenziójához adunk. A keverést körülbelül további egy órán át folytatjuk, hogy lehetővé tegyük az S-metif-etilén-tiokarbamid keletkezesének teljessé válását. Ezután vízmentes ammóniát adunk a peakcióelegyhez, és így 2-imino-imidazohdin-hidrqjodid és metil-merkaptán melléktermék keletkező:. A keverést és az ammónia adagolást összesen 26 órán folytatjuk. Az elegyet izopropanol egyidejű hozzáadása mellett koncentráljuk. Az izopropanol lepárolt metanol helyettesítésére szolgál. Ezután lehűtjük az elegyet és éter hozzáadásával kristályos szilád anyag formájában kicsapjuk a 2-imino-imidazoltn-hidrojodidot. A terméket metanol és terc-butanol elegyéből átkristályosítva 152-154 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Ánalíziseredmények a C3H7N3 • Hl összegképlet alapján: számított: C = 16,92%; H = 3,79%; talált : C = 16,85 %; H = 3,82 %. 1. példa N-( 2,6-Diklór-fenil)-N'-( 2-imidazolidinilidén ) - karbamid-hidroklorid előállítása 2,13 g (0,01 mól) 2-imino-imidazolidin-hidrojodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,8 g (0,01 mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxíd oldatot adunk. így 2-imino-imidazolidin bázist és nátriumjodidot állítunk elő. Ezután 1 g vízmentes nátriumszulfátot adunk az elegyhez, és a keverést további másfél órán át folytatjuk. Az elegyhez ezután 2,5 óra alatt 0,94 g (0,005 mól) 2,6-diklór-fenil-izodanit 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. N-(2,6-diklór-fenil)-N'-(2-imidazolidmilidén)-karbamidot kapunk. A nátriumsókat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet víz fürdőn, csökkentett nyomáson betöményítjük. Világossárga olajat kapunk, amelyet feloldunk metílén-kloridban, és a metílén-klorid oldatot telített vizes nátrium klorid oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felelt szárítjuk, és mindaddig hidrogén-kloridda! kezeljük, míg a pH 3 alá nem csökken, Az oldószert és a hidrogén-kloíid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanol és éter elegyébS átkristályosítpik. Tisztított N-(2,6-dikIór-fenil)-N,-(2-imidazolidi»ardén)karfcamid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 210-212 °C. A termékből bomlással új, 239 aC<m alvadó vegyület keletkezik. 2. példa N-( 2-Klór-6-metil-feml)-N'-( 2-imiekzoMxmMén)karbamid és hidrokbridM előáMtám 10,65 g (0,05 mló) 2-imino-imidazolidin-htdrok4oTÍd dimetil-formamiddal készült oldatát keverés köbben, 15 perc alatt 397,5 mg (0,05 mól) litium-hidód SÖ ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 5 ®C-ra hűtött szuszpenziójához csepegtetjük, nitrogénatmoszféráb». Hidrogén-fejlődés figyelhető meg. Az elegyet állandó keverés közben fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután a reakcióeíegyet 0-5 ®C-ra hőtjük, és 2 óra alatt lassan hozzácsepegtetjolt 5,0 g {0,03 móí) 2-klór-6-metil-feniI-!zoria«át 25 ml vízmentes dinretfh fo miamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet fokozatosan hagyjuk feímele^dm szoba' hőmérsékletre, miközben a keverést nitrogénatmoszférában egy éjszakán át folytatjuk. A kívánt N-(2-kk>r-6- metil-fenil)-N'-{2-imidazcúidinilidén)-kaíbamidot kapjuk, amely oldatban marad. A terméket úgy különítjük el a reakcíóelegyből, hogy (a) az elegyet keverés közben 300 ml jeges vízben okijuk, (b) a pH-t 10%-os vizes sósav-oldattal 2 alá csökkentjük, hogy kicsapjuk a savban nem oldódó anyagot, (c) szűrjük, (d) a szűrtetet szilárd kálium-karbonáttal pH 8-9-re állítjuk be és (e) az oldatot nátrium-klorkidal telítjük. Ekkor fehér szilárd any^ formájában kiválik az N^2-klór-6-metH-fenit)-N'(2-imidazdidinilidén)-karbamkl szabad bázis. A terméket alaposan átmossuk vízzel. Olvadáspont: 169-171 °C. A kapott bázist feloldjuk 30 ml metanolban, és a pH-értéket metánok» hidrogén-klorid hozzáadásával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
