183012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 183 012 2 Találmányunk gyógyászatilag hatásos új cefém-karbonsav-fSszterek és -éterek, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyűletek előállítására (mely képletben R jelentése furilcsoport; Rt jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű (Söpört, ahol R3 és R4 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent; Rí jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkilcsoport). A találmányunk szerinti eljáráíssal előállítható vegyülitek hidratálva lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt vagy a vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai következtében fokozatosan játszódhat le. A le Írásban alkalmazott „kis szénatomszámú alkilcspport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 sizénatomos aJkiicsepórtok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropücsoport). A „kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkä-csoportok legfeljebb 7 szénatomot tartalmazhatnak (pl. aeetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, lHacetoxi-etil- vagy l-pivaloilaxi-etil-csoport, előnyösen pivalöilöxi-metil-csöport). Rj előnyösen metilcsoport. X jelentése előnyösen R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (a) általános képletű csoport, vagy R4 helyén metflcsoportot tartalmazó (b) általános képletű csoport. Az (!) általános képletű észterek illetve éterek és faidrátjaík az (e) általános képletnek megfelelő szín-izojnferek vagy äz (f) általános képletnek megfelelő antiizomexek, továbbá a két forma keverékének alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomerek, valamint a fő-komponensként szín-izomert tartalmazó izomerkeverékek. Az (0 általános képletű vegyűletek előnyös képviselői az alábbi származékok: (6R,7R)-7-[2-(2-furil>-2-(2-metoxi-imino)-acetamido]-8-OXO-3- ([(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-asz-triäzin-3-il)-tio]-rnetil} -5-tia-l-azabiciklof4.2.0]okt-2-én- 2-karbonsav-pivaloik)ximetil-észter (Z-izomer); (6R,7R)-3- {{(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloiloxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -7-[2-(2-furil)- 2-(metoxi-imino)-acetamido] -8-oxo-5-tía-1 -aza-biciklo t4,2.0lokt-2^-2-karbonsav-pivaloiloximetil eszter (Z- fcöomer). A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat illetve enoit (mely képletben Rj és R jelentése a fent megadott és Xi jelentése ugyanaz mint X jelentése az (I) általános képletnél, azonban R2 hidrogénatomot képvisel) kis szénatomszámú aHcanoiloxi-alkil-halogeniddd reagáltatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint egy (II) általános képletű karbonsavat egy kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-halogeniddel reagáltatunk. Előnyösen a megfelelő jodidokat alkalmazhatjuk. A reakciót bázis (pl. alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok) vagy szerves aminok (pl. trialkil-aminok, pl. trietil-amin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. Amennyiben X egy (b) általános képtetű csoportot képvisel, ennek enolos hidroxilcsoportja kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-éter alakjában étereződik. A megfelelő halogenidet előnyösen feleslegben alkalmazhatjuk. A fenti észterezési/éterezési reakciót 2 előnyösen iners szerves oldószer (pl. dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid stb.) jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0-40 °C hőmérsékleten végezhetjük el. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (IV) általános képletű vegyűletek (ahol X a fenti jelentésű) és (III) általános képletű karbonsavak (ahol R és Rt a fenti jelentésű) vagy reakcióképes funkcionális származékaik reakciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként pl. halogenideket (pl. kloridokat, bromidokat vagy fluoridokat), azidokat, anhidrideket, különösen erősebb savakkal képezett vegyes anhidrideket; reakcióképes észtereket (pl. N-hidroxiszukcinimid-észtereket) továbbá amidokat (pl. imidazolidokat) alkalmazhatunk. A (.ÍV) általános kepíetű karbonsavak és a (111) általános képletű karbonsavát vagy reakcióképes funkcionális származékaik reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. egy (III) általános képletű szabad karbonsav felhasználása esetén a reakciót valamely karbodiimid (pl. díciklohexil-karbodiimid) és iners oldószer (pl. etil-acetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilén-klorid, benzol vagy dimetil-formamid) jelenlétében végezhetjük el. Karbodiimidek helyett más kondenzálószereket is felhasználhatunk (pl. oxazoiiumsókat, mint pl. N-etil-5-feml-izoxazoHum-3'-szulfonátot stb.). A fenti reakciót oly módon is elvégezhetjük, hogy kiindulási anyagként egy (III) általános képletű karbonsav háogenidjét - előnyösen kloridját — alkalmazzuk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. vizes alkálifémhidroxid, mint pl. vizes nátrium-hidroxid; vagy alkálifém-karbonát, pl. kálium-karbonát; vagy kis szénatomszámú alkil-amin, pl. trietil-amin) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen vizet alkalmazhatunk, azonban aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametü-foszforsav-triamid) is dolgozhatunk. A (IV) általános képletű vegyűletek és a (III) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes származékaik reakcióját célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen kb. 0-10 °C-on ; hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű 7-ammo-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése kilépő csoport) egy (V) általános képletű tiollal (ahol R4 jelentése a korábbiakban megadott és Rs jelentése könnyen lehasítható éter-csoport) reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót kb. 40-80 °C-on, előnyösen 60 °C körüli hőmérsékleten, vízben vagy kb. 6-7, előnyösen 6,5 nH-jú puffer-oldatban végezhetjük el. Az adott esetben képződő szm/auti-izomer-keverékeket szokásos módon a megfelelő szín- és anti-izomerekre szétválaszthatjuk. A szétválasztást pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, megfelelő oldószerek vagy oldószer-elegyek felhasználásával végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus, különösen baktericid hatással rendelkeznek. E vegyűletek a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok -. beleértve (Maktaméz képző Staphylococcusokat ét különböző 8-laktamáz képző 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65
