183012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-észterek előállítására
Gram-ncgatrv baktérftiTraakai, pl. Haemophilus influenzae, Escherichia coli. Proteus 6s 'Klebsiella törzsek — ellen széles hafásspe&ÍTOKTunal rendelkeznek. A találmányunk ssksí»Jí eljárássá] előállítható vegyülctcket fertőzéses betegségek kezelésére cs megelőzésére alkalmazhatjuk. A napi dózis felnőtteknél kb. 1—4 g. A hatóanyagot orálisaiTMvagy iparenterahsan adagolhatjuk. A találmányunk széf inti eljárással előállítható vegyületek antimikróhás hafásáwak igazolására az alábbi tesztvegyúleteket alkalmazzuk: A-vegyület: (6R.7 R)-7- í 2~{2-fm'ü ]-2-(metoxj-imino)acetamrdoJ-8-oxo-3- {}(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo asz- triazin-3-il)- tio] -metil J-S-tia-TazabscikloÎA.l.Ojokt-Z-én^karbonsav-pjvaJoikiKÏmetil -észter (Z-izomer); B-vegyület: (6R,7R)-3- {I(2,5-diliidro-2-metil-5 oxo-6- [(pivaloi1oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]metil} -7- |2-(2-furií)-2-(metoxi-imino)-acetamídoj-S-oxo-S-tial -azabiciklo [4.2,0]okt- 2-<én-2-karb«Bsav-)Hvaloiloxirnetil-észter (Z-izomer). In wvo aktivitás 5- 5 egérből álló csoport állatait E.coli vizes szuszperrzíőjával intraperitoneáiisan megfertőzzük. A tesztvegyöfetef a fertőzés után 1, 2,5 és 4 órával orálisan Sietve sztibkután adagoljuk. A túlélő állatok számát a 4. napon meghatározzuk. Különböző dózisokat alkalmazunk és a kísérleti állatok 50%-os túlélését előidéző dózist (CDse mg/kg) interpolációval meghatározzuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Teszt-vegyület A (orális) A (szubkutáns) B (orális) B (szubkutáns) CD» (mg/kg) 0,05 0,02 0,03 0,02 Toxicités (egéren, 24 órás értékek) Teszt-vegyület A B LDS0 mg/kg p.o. 2500-5000 1250-2500 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és eriterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézíum-sztearátot, talkumot, növényt olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyó^ászati készítményeket szilárd (pl tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket; az ozrrtózisnyomás változását előidéző sókat, érzéstelenítő szereket vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes további komponenseket tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (6R,7R)-7-[2 (2-Furil)-2-(metoxi-irnino)-acetam»doj-8-OXO-3- {[(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo -asz-lriazin-3-il)-tio]-metil} -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2- karbonsav-pivaloiloximetil-észter (Z-izomer)előállítása. 5,2 g (7R)-7-[2-(2-Furil)-2-(metoxi-inűno)-acetamido]-3- {(( 1,4,5,6-tetrahidro-4-meli1-5,6-dioxo-asz-triazin-3- il)-tio]-metil} -3-cefém-4-karbonsavat 0 °C-on 30 ml dimetilformamidban 2,8 ml trietilaminnal és 5,3gjódmetilpivaláttal elegyítünk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 10 percen át keverjük, majd 250 ml etilacetátba öntjük és5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel extraháljuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kevés etiiacetátban oldjuk és alacsony forráspontü petrolétert adunk hozzá. A kiváló anyagot szűrjük, etiiacetátban oldjuk és kovasavgélen etiiacetáttal kromatografáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk és a visszamaradó olajat etiiacetátban felvesszük, majd a terméket n-hexánna! kicsapjuk, szűrjük és szárítjuk. 2 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, [a]j£ = -66,r (c = 1 %, etilacetát). Az NMR spektrum a fenti szerkezetnek megfelel. A termék 0,3 mól n-hexánt tartalmaz. Analízis: számított: C% =48,35; H% = 4,84; N%= 12,76; S% =9,74; talált : C % = 48,17, H% = 5,05; N% = 12,39; S% =9,60. 2. példa (6R,7 R)-3- {( ( 2,5 -Dihid ro -2 -metil-5 -oxo-6- [ (pivaloíloxi)-me toxi ] -asz-t riazin -3-il)-tio] -met il} -7 - [ 2-(2-furil)-2- metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azabicikto [4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (Z-izomer) előállítása. 5,7 g (Z)-(7R)-[2-(2-furil)-2-(metoxf-imino)-acetamido]-3-{t(2;5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3- il)-tio]-metil}-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót 30 ml dimetilformamidban 0 °C-ra hűtünk, majd keverés közben 2,8 ml trietilaminnal és utána 5,3 gjódmetilpivaláttal elegyítjük és 10 percen át nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 250 ml etiiacetáttal hígítjuk, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarboná t-oklattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 12 Hgmm nyomáson bepároljuk. A kapott olajat kevés etiiacetátban oldjuk és alacsony forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük, etiiacetátban oldjuk és kovasavgélen etiiacetáttal kromatografáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk, a maradékot etiiacetátban felvesszük és alacsony forráspontü petroléter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kicsapjuk. Kitermelés: 3,2 g. [a]p =-200,2° (c=l%, etilacetát). Op.: 105 °C-tól. Az NMR spektrum a fenti szerkezetnek megfelel. Analízis: számított: C% =49,59; H% = 5,10; N%= 11,19; S% =8,54 talált: C% =50,08; 11% == 5,22; N% = 11,00; S% =8,41. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
