183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3230, 1775, 1680,1620, 1530cm'3. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dinreül-szulfoxid), fi: 1,27 (311, triplet!, 3:7Hz), 3,72 (2H, széles szingulett), 4,22 (211, kvintett, J : 7Hz), 4,32 és 4,55 (2H, AB-kvintett, J:l3Hz), 5,17 (111, dublett, J:5Hz), 5,83 (III, dublett-dublett, J:5 és 8Hz), 8,13 (211, szeles szingulett), 9,56 (IH, dublett, J :8Hz) és 9,57 (1H, szingulett). 26. példa 30 ml metilén-kloridhoz 1,38 g 2-izopropoxi-imino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) és 3,67 g foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, és ezt követően — 12 °C és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a lehűtött elegyhez 2,4 ml dimetil-formamidot adunk, majd 45 percen át -8 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Másrészről 40 ml metilén-kloridhoz 2,9 g 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-ií)-tio-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 8 g trímetil-szilil-acetanridot adunk. Az elegyet oldat készítésére felmelegítjük. Ezután -25 °C-ra hűtjük, és a fenti aktíváit elegyhez adjuk. 30 percen át -10 °C hőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet, és ezt követően hideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük ezt az elegyet, majd ezt követően elkülönítjük a vizes fázist. 10%-os hidrogén-klorid oldattal 1-re állítjuk be a vizes oldat pH-ját, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, cs szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiután 2,25 g nyers 7-(2-izopropoxi-imino-2-(5-amino-J,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido)-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. A nyers terméket aceton és etil-acetát elegyében oldjuk. Desztillációval eltávolítjuk az acetont, és a csapadékot szűréssel elkülönítjük, amiután 1,53 g hasonló vegyületet kapunk. Ezt vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és 10%-os hidrogén-klorid óidat adagolásával kicsapjuk. Ily módon 1,23 g tiszta termékhez jutunk. Az előállított vegyület 145-150 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3370, 3230, 1780,1680,1625,1530 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), fi: 1,25 (6H, dublett, J:6Hz), 3,68 (2H, széles szingulett), 4,2-4,6 (1H, multiple«), 4,28 és 4,55 (2H, AB-kvintett, J :13Hz), 5,13 (1H, dublett, J :5Hz), 5,80 (1H, dublett-dublett, J:5 és 8Hz), 8,12 (211, széles szingulett), 9,50 (IH, dublett, J:8Hz) és 9,53 (1H, szingulett). 27. példa 5 ml metilcn-kloridhoz 250 mg foszfor-pentakloridot adunk, majd 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. -15°C-ra hűtjük az oldatot, és 230 mg 2-izopropoxiimino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (színizomer) adunk hozzá, majd 45 percen át —10 °C és -13 °C közötti hőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet. 5 ml metilén-kloridban 350 mg 7-amino-cefalosporánsavat és 1 g trimetil-szilil-acetamidot oldunk, az oldatot -15 °C-ra hűtjük, és a fenti elegyhez öntjük. 30 percen át -10 °C hőmérsékleten keveijük a reakció- 14 elegyet. Ezután 8 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot és 10 ml vizet adunk hozzá, majd desztillációval eltávolítjuk a metilén-kloridot. A vizes oldathoz etil-acetátot adunk, 10%-os hidrogén-kloriddal 2- re állítjuk be az elegy pH-ját, majd etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot és töményítjük. A sűrítményhez dietil-étert adunk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 450 mg, 150 °C és 155 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-l2-izopropoxi-imino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (szín-izomert) kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1725.1660.1520 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), fi: 1,30 (6H, dublett, J:6Hz), 2,08 (3H, szingulett), 3,62 (2H, széles szingulett), 4,33-4,67 (IH, multiple«), 4,77 és 5,03 (2H, AB-kvintett, J:13Hz), 5,22 (IH, dublett, J:4Hz), 5,87 (IH, dublett-dublett, J:4 és 8Hz), 8,17 (2H, szingulett), 9,53 (IH, dublett, J : 8Hz). 28. példa 60 ml metilén-kloridban 2,5 g foszfor-pentakloridot oldunk, az oldatot lehűtjük, és ezt követően —15 °C hőmérsékleten 2,16 g 2-etoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Másrészről 60 ml metilén-kloridban 4,0 g 7-amino-3-cefém-4-karbonsav-4-nitro-benzil-észtert és 12 g trimetil-szilil-acetamidot oldunk, az oldatot az oldódás elősegítésére felmelegítjük, majd -10°C hőmérsékletre hütjük. Ezt az oldatot hozzáöntjük a fenti aktivált elegyhez, és 30 percen át 0 °C és 5 °C hőmérsékleten keveijük a kapott reakcióelegyet. Ezután 150 ml 7,0gnátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó hideg vizes oldathoz öntjük. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot dietil-éterrel kezelve porítjuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, amiután 5,5 g 7-[2-etoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav4-nitro-benzil-észtert (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 120-125 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1720.1670.1620.1605.1520 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (dÄ -dimetil-szulfoxid), 6: 1,23 (3H, triple«, J=7Hz), 3,50-3,70 (2H, multiple«), 433 (2H, kvintett, 3=7Hz), 5,10 (IH, dublett, J=4Hz), 5,37 (2H, szingulett), 5,88 (IH, 2- dublett, 3=4 és 8Hz), 6,60 (IH, triple«, J=4Hz). 7,63 (2H, dublett, J=8Hz), 8,07 (2H, szingulett), 8,17 (2H, dublett, J=8Hz), 9,50 (IH, dublett, J=8Hz). 29. példa A 19-28. példában megadottak szerint ejjárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 1. 7-(2-metoxi4mino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido] -3-(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiome til)-3- cefém4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja 175-180 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350,1780, 1680,1625,1530 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
