183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 IR PTM*': 3380 3070, 1790, 1735, 1670 cm'1. NMR 6 pprn (DMSO-dft): 1,47 (3H, d, J = 7 Hz); 3.5- 4,2 (111, m); 4,00 (3H, s); 5,20 (111, d, .1 = 5 Hz); 6,05(1 II, dd, J = 5Hz, 8 Hz); 6,67 ()H, d, I = 6 Hz); 6,9 8,7 (311, m). (10) ?-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-rnctoxi-imi»oaa'tauÚdu)-3-mctil-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 225-225,5 °C (bomlás). IR t>^1 ; 3400, 3250, 3220, 1773, 1730, 1680 1650, 1560, 1260, 1160, 1050 cm'1. NMRÄppm (DMSO-d6): 2,02 (3H, s); 3,3; 3,6 <2H, AB q, J-18 Hz); 3,96 (311, s); 5,13 (1H, d, J = 4,5 Hz); 5,78 (1H, dd, } -4.5 Mt, 8 Hz); 6,9 8,3 (3H, m); 9,3 9,5 (2H, m); 10,55 (IH.m) (11 ) 7-(2-(6-Trinuor-acetarnido-piridin-2-il)-2-metoxilinino-acctawddo] cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont (51-155 °C. IR P ma*1 : ~ 3260, 1175, 1730, 1690-1670, 1380, 1160, 1040 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 2,00 (3H, s); 3,5 (2H, széles s); 3,98 (3H, s); 4,67; 5,03 (2H, AB q, J = 12 Hz); 5,18 (1H, d, J = 5 Hz); 5,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7.5- 8,0 (3H, m); 9,51 (1 H, d, J=8 Hz); 11,63(1 H, m). (12) 7-[2-(6-Forrnamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 185-190 °C (bomlás). IR ; 3200, 1790,1700,1665 cm'1. NMR Ő ppm (DMSO-d6): 3,60; 3,42 (2H, AB-q, J =18 Hz); 3,98 (3H, s); 4,64; 4,92 (2H, AB-q, J= 12 Hz); 5,20 (1H, d, J =4 Hz); 5,90 (1H, dd, J=4 Hz,9 Hz); 6,50 (2H, s); 6,8-8,0 (3H, s); 9,58 (1H, d, J=9 Hz). (13) 7-[2-(2-Formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 138-155 °C (bomlás). IR ; 3300, 1787, 1565, 1408, 1043 cm'1. NMR Ô ppm (DMSO-d6): 3,63; 3,76 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,92 (3H, s); 4,02 (3H, s); 4,24; 4,35 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,16 (IH, d, J=5 Hz); 5,86 (1H, dd, J=5 Hz, 9 Hz); 7,47 (1H, d, J=6 Hz); 8,63 (1H, d, J=6 Hz); 9,37 (1H, d, J = 10 Hz); 9,60(lH,d, J=9Hz); 11,00 (1H, d, J = 10Hz). (14) 7-f2-(6‘Formamldo-pirtdin-2-il)-2-etoxi-iminoacetam!do]-3-(l-metll-lH-tetrazol-S4l)-tiometil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150-155 °C (bomlás). ' IR 3200,1780,1700,1660 cm"1. NMR 6 pprn (DMSO-d*); 1,30 (311, t, J«7 Hz); 3,65; 3,80 (2H, AB-q, J = 16 Uz); 3,95 (3H, s); 4,25 (2H, q, Uz); 4,28 (211, széles s); 5,18 (Hl, d, J=5 Hz); 5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz); 6,8-8,2 (311, m); 9,4 (2H, m); 10,6 (1H, széles d). (15) Metilén-kloridban (3 ml) pivaloiFkloridot (1,07 g) oldunk, majd -20 °C és -25 °C között 2-(6- formamido-piridin-2-il)-ecôtsav (1,6 g) és 1,5-diaza-biciklo[5.4.0j-undecén-5 (1,35 g) metilén-kloridda! (25 ml) készült oldatát adjuk hozzá, és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük (A. oldat). Egy másik edényben inetilénkloridban (60 ml) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5 il)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (3,24 g) és 1,5-diaza-biciklo[5 4.0]undecén-5-öt (1,35 g) oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. -20°C és —25 °C között hozzáadjuk az A. oldatot és a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Az oldatból az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz etil-acetátot, vizet és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A vizes rétegei elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz etil-acetátot (300 ml) adunk, 5%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be és jól összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva 7-[2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsévat. kapunk (2.2 g). IR »«JE*1 : 3320, 1782, 1690 (széles) cm1, NMRŐppm (DMSO-dfi): 3,68 (4M, uéta s);; 3,93 (3H, s); 4,33 (2H, széles s>; 5,IQ (lil, d, J=5 Hz); 5,72 (1H, dd, I»S Ifc, 9 Hz); 6,8; 7,8 (111); 7,10 (ül, d, J=8 Hz); 7,73 (1H, t, J=8 Hí); 9.(0 (1H, d, J=9 Hz); 8,33; 9,37 (Hl,Síéks s); 10,55 (1H, széles d, J = 7 Hz). (16) N.N-dimetil-formamidban (14 ml) foszforil-klöridot (2,14 g) oldunk és 37—40°C-on 30 percig keverjük. Az oldathoz —20 °C és —25 °C között metilénkloridot (14 ml) és 2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-diklór-acetoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) (4,48) adunk, és -10 °C és -15 °C között 30 percig keverjük (A. oldat). Másik lombikban 40°C-on 7-amino-3-(l-metil-lH- tetrazol-5-iI)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (4,6 g) metilén-kloridban (150 ml) oldott trimetü-szilil-acetamidban (14 g) oldunk és lehűtjük -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékletre. Az oldatot —10 °C és -15 °C között hozzáadjuk az A. oldathoz és a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatból a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz jeges vizet és etil-acetátot adunk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szári tjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dletil-éterrel mossuk és szántjuk. 7-[2-(6-Formamido piridin-2-il)-2-h!droxi-iflMno-acetan>ido]-3-(l-metil-l!!-tetrazol-5-l!)-tlometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (5,0g) ka púnk; olvadáspont 110-115 °C. ÍR v: 3240, 1780, 1700, 1660 cm“1. NMR 8 ppm (DMSO-d6): 3,73 (211, széles »); 4,00 (311, s); 4,35 (2H, széles s), 5,20 (Hl, d, 1=4 Hz); 5,93 (111, dd, J*9 Hz, 4 Hz); 6,83-8,0 (311, m), 9,45 (Hl, d, 1=9 Hz) 2. petía (1) Tömény sósavoldatot (127,4 g) cseppenként 7-12- (6-formamido-pirldin-2-U)-2-metoxi-imino-acetamido|-3- ( 1 -metil-11 l-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4-karhonsav (szín-izomer) (930 mg) metanollal (15 ml) készült szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
