183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
penziójához adunk cs szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Az oldatból a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz vizet (100 ml) adunk és a szilárd anyagot 10%-os sósavoldat hozzáadása útján feloldjuk. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrlet plf-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk be. Az oldatot oszlopkromatográfiával tisztítjuk („Diaion P-20” makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán (Mitsubishi Chemical Industries Ltd ), vizes metanol-eluenst használva. Az eluátumot liofilizálva 7-[2-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-( I -metil-11 l-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (605 mg) kapunk; olvadáspont 150- 154 °C. IR : 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544,1042 cm"’. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,75 (311, s); 3,78 (3H, s), 4,30 és 4,37 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,17 (1H, d, J = 5 Hz); 5,85 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz); 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz); 7,48 (1H, t, J=8 Hz); 9,52 (IH. d, J =9 Hz). (2) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (2,3 g) metanolos sósavoldatban (12 ml, 6 millimól sósavtartalom) oldva szobahőmérsékleten 1 óráig keverünk. A kapott oldathoz dietilétert adunk, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol (50 ml) és víz (10 ml) elegyében oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal pH 3-ra állítjuk be, aktív szénnel (1 g) kezeljük és körülbelül 20 ml térfogatra be pároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (1,12 g) kapunk; olvadáspont 215—220 °C (bomlás). Az anyalúgot és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtve, vízzel mosva és szárítva a fenti célvegyületet (0,36 g) állítjuk elő. Teljes kitermelés 1,48 g. Ch : 3300,1785,1730, 1670 cm"1. , . NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,64 (2H, széles s); 4,06 (3H, s); 5,18 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 5,85 (1H, dd, J-4 Hz, 8 Hz); 6,52 (1H, széles t); 6,78 (1H, d, J=8 Hz); 7,19 (1H, d, J=9 Hz); 7,92 (TH, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 10,0 (1H, d, J=8 Hz). A következő vegyületeket lényegében a 2 (1) és (2) példa szerint állítjuk elő: (3) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-»l)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 152-156 °C (bomlás). IR pJSS1 : 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550,1050 cm"1. NMR S ppm (DMSO-d6): 3,67; 3,73 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,83 (3H, s); 4,30; 4,55 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,13 (1H, d, J=4 Hz); 5,82 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,50 (1H, d, J=8 Hz); 6,88 (1H, d, J=8 Hz); 7,45 (1H, t, J=8 Hz); 9,50 (1H, d, J=8 Hz): 9,57 (IH, s). (4) 7- l2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l -karboxi-metil-1 H-tetrazol-S-il^tiom'***’ 1 cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 169- 177 °C (bomlás). ÍR i>: 3380, 3220‘, 1780. 1670, 1620, |9'0 cm'1. NMRŐ ppm (DMS0-d6+D20): 3,67; 3,80 u4 AB-q, J= 14 Hz); 3,98 (311, s); 4.27; 4,50 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,18 (111, d, J = 5 Hz); 5,33 (211, s); 5,88 (Ili, d, J=5 Hz); 6,65 (Ili, d, J = 8 Hz); 6,97 (1H, d, J = 8 Hz); 7.60 (1 H, t, J =8 Hz). (5) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-acetamido]-3-( 1 -metillH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 188-193 °C (bomlás). IR : 3600-3080, 1763, 1798, 1663 cm“'. NMRŐ ppm (DjO + DCl): 3,83 (211, s); 4,03 (211, s); 4,15 (3H, s); 4,20; 4,43 (211, AB q, J = 14 Hz); 5,27 (111, d, J = 5 Hz); 5,73 (1H, d, J=5 Hz); 6,93 (1 H, d, J-8 Hz); 7,07 (1H, d, J =9 Hz); 7.98 (111, dd, J = 8Hz,9 Hz). (6) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-rnetoxi-irnino-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomei), sárga por, olvadáspont 170-220 °C (bomlás). ÍR nTM*” : 3300 3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540,1370 cm"’. NMR ő ppm (DMSO-d6): 3,57; 4,13 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,13 (3H, s); 5,37 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,88 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,77 (IH, d, J=8 Hz); 7.21 (111, d, J=9 Hz); 7,97 (IH, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 8,0-9,3 (2H, m); 10,07 (111, d, J=8 Hz). (7) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 175-182 °C (bomlás). IR : 3300, 1775,1700-1650, 1045 cm"’. NMRŐ ppm (DMSO-d6): 3,62 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 3,96 (3H, s); 5,15 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,60 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,70 (III, d, J=8 Hz); 6,85 (IH, d, J = 8 Hz); 7,56 (IH, t, J=8 Hz); 9,53 (IH, d, J = 8 Hz). (8) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometi!-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 "(J (bomlás). IR : 3300,1780, 1700, 1680 cm"'. NMRŐ ppm (D20+NaHC03): 3,72; 3,58 (2H, AB-q, J = 17 Hz); 3,64 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,04 (311, s); 4,24, 4,06 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,20 (IH, s); 6,74 (IH, d, J=8 Hz); 7,10 (111, d, J=8 Hz); 7,56 (1H, t, J=8 Hz). (9) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 199—205 °C (bomlás). ÍR m^': 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295,1258,1050 cm"1. NMR5 ppm (DMSO-de): 1,48 (311, d, J=9 Hz); 3,7-4,2 (IH, m); 4,10 (311, s); 5,20 (lH,d,J = 5 Hz); 5,92 (111, dd, J =9 Hz, 5 Hz); 6,62 (IH, d, J=6 Hz); 6,78 (IH, d, J=8 Hz); 7,27 (111, d, J =9 Hz); 8,00 (1H, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 10,00 (IH, d, J=9 Hz). (10) 7- [2-(6-Ámino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
