183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

183 008

2

(7) 7-l2-(4-AminO"pirímidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidol 3-acetil-tiometi!-3-cefem-4-karbonsav (színizomer).

IR v In„u3j“1: 3400, 3240, 1780, 1680 1630 cm

(8) Ná(riuni-7-[2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi- Ímino-acetamido]-3-[5-(4-klór-fenil)-l,3,4-oxa-diazol-2-iltiometil] -3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).

JR 3370, 3220, 1765, 1670_ 1600, 1400,

1090, 1040,835,728 cm 1.

(9) 7-[2-(Amino-6-klór-pirimidin-2-il)-2-metoxiiniino-acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiomctil)-3- çefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR "ma?': 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm '.

(10) 7-[2-(4-Aniino-pirimidin-2-il)-2-etoxi-iminoacetamido]-3-( 1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR tzK,ufJx : 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm *.

(11) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-iI-tiometíl)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR v^ : 3375, 3225. 1780, 1660, 1590, 1540 cm-1.

(12) 7- [2-A!lil-oxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefein- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR ('S': 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 'cm 1.

(13) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-benzil-oxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

ÍR rCaT : 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm 1.

(14) 7-[2-(6-Amino-píridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[( 1 -hexil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR v mUax : 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm 1.

(15) 7- [2(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3-[( 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil] -3-cefein- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250,

990, 805 cm 1.

(16) 7- [2-(6-Amino-pirídin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamidoj-3-[(l-alliI-lH-tetrazol-5-il)-ttometil]-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer).

ÍR " ínax : 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm *.

(17) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trífluoretoxi-imino)-acetamido] -3-[( 1 -karboxi-metil-1H-tetrazol-5- il)-tiometill-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR vîJJax : 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm *.

(18) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoacetamido]-3-{l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR 3300, 3200, 2160. 1775, 1735, 1670,

1630,1085, 1025 cm-1.

(19) 7-[2-{4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(pirazin-2-il-tiometiI)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR rS1: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm

(20) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(tetrazoloí l,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR "ma?1: 3350, 1770, 1660,1530 cm“1.

(21) 7-f2-(4-Amino-6-metoxi-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acef amido] -3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiomet il-3-cefcm-4-karbonsav.

IR "ma?' : 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580,

5 1380,1040 cm1.

(22) 7-[2-(4-Amino-6-fenil-tiopírimidin-2-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil 3-cefem-4-karbonsav.

IR "m1??1: 3370, 3250, 1780, 1570, 750, 722 10 cm 1.

(23) Benzhidril-7-[2-(6-formamido-pirídin-2-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-7-metoxi-3-(l-meti!-lH-lelrazol-5 il)-tiometil-3-cefem-4-karboxilátot (1,1 g) trifluorecetsav (10 ml) és anizol (2 ml) lehűtött keverékéhez

15 adunk és jeges hűtés közben 30 percig keverjük. A kapott oldatból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük cs dietil-éterrel mossuk. 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamído]-7-metoxi-3-(l-metil-lH- 20 tetrazoI-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsaval kapunk (900 mg), olvadáspont 124-128 °C (bomlás).

IR "mÍ?‘: 3400 -3200,1780,1700, 1670 cm"1.

NMR Ô ppm (aceton-d6): 3,59 (3H, s); 3,63; 3,76 (2H, AB-q, J= 18 Hz); 4,00 (6H, s); 25 4,36 (2H, széles s); 5,13 (1H, s); 6,90-8,10 (311, m).

18. példa

30 7-[2-(2,2,2-Trifluor-etoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-cefaIosporánsavat (4,7 g), 2-(5-merkapto-lH-tetrazol-l-il)-ecetsav-dinátriumsót (2,3 g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,72 g) foszfátpufferben (pH 6,4; 150 ml) 3 óráig 60—65 °C-on keverünk,, majd 35 további 2-(5-merkapto-lH-tetrazol-l-il)-ecetsav-dinátriumsó (0,88 g) hozzáadása után még 2 óráig keverjük a fenti hőmérsékleten. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük, 10%-os sósavoldattal pH 4,5-re állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 10%-os sósav- 40 oldattal pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és vízzel mosva nyers 7-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi-imino)-2-(6-formamido- 45 piridin-2-il)-acetamido] -3- [(1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (2,3 g) kapunk.

E vegyületet azonosítás céljából 7-[2-(2,2,2-trifluoreto.xi-imino)-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido] -3-[(l - 50 karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsawá (szín-izomer) alakítjuk át a 2-(8) példában leirt

eljárással.

IR "mi?1: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm-1.

55 A következő vegyületet a 18-(1) példa szerint állítjuk

elő

(2) 7- [2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-(tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il-1 iometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont

60 170-175 °C (bomlás).

IR vmUi°’ : 3250, 1780, 1710, 1680, 1570 cm"1.

NMR ő ppm (DMSO-d6): 3,76 (2H, széles s); 4,00 (3H, s); 4,27; 4,63 (211, AB-q, J=14 Hz); 5,20 (1H, d, J=4 Hz); 5,90 (111, 65 dd, J=4 Hz, 8 Hz); 7,43 (111, széles s);

28