183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7,77 (HI, d, J = 10 Hz); 8,5« (1H, d,

J = 10 Hz); 8,70 (111, d, J=4 Hz); 9,10 (HI, széles s); 9.55 (111. d, 1=8 Hz).

(3) 7- l2-(4-I'ormamido-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoxi-mctil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (2,8 g), 2-merkapto-pirazin (0,853 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (J,48 g) keverékét foszfátpufferben (pH 6,86; 120 ml) 3 óráig 70 °C-on keverjük. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be. A képződött szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet kétszer etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot etil-acetát, aceton és víz elegyével mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A szörletet a vizes fázissal egyesítjük, vákuumban az acetont és az etil-acetátot lepároljuk belőle és a maradékot nem-ionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP- 20”) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel és 20%-os metanollal mossuk és 50%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt lepároljuk és a maradékot liofilizáljttk. 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-3-(pirazin-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (0,9 g) kapunk; olvadáspont 175— 180 °C (bomlás).

IR r^1: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm *.

NMR 8 ppm (DMSO-d*): 3,55; 3,73 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,00 (3H, s); 4,10; 4,62 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 5,17 (1H, d, J=4 Hz); 5,83 (1H, dd,J=4 Hz, 8 Hz);

6,48 (1H, d, J=6 Hz); 7,10 (2H, s);

8,15 (1H, d, J=6 Hz); 8,30-8,67 (3H, m); 9,45 (1H, d,J=8Hz).

A következő vegyüleíeket az 5 -(3) példában leírt módon állítjuk elő;

(4) 7- {2-(4-Amino-pirimídin-2-il)-2-metoxi-imlnoacetamido]-3- [ ( 1 -allil-1 H-tet razol-5 -il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomef).

IR ; 3370,3220,1780, 1680-1640 cm'1.

(5) Nátrium-7-l2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[5-(4-klór-fenil)-l,3,4-oxa-diazol-2-il-tiometil]-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).

ÍR vTM»*1 : 3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400,

1090,1040,835,728 cm"1.

(6) 7-[2-(4-Amino-6-k!ór-pirimidin-2-il)-2-metoxiirmno-acetamido}-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR fff: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530,1380,1040,900,800 cm'1.

(7) 7- [2-(4-Amino-ptrimidin-2-il)-2-etoxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR 3350,3250,1780,1660,1585 cm"1.

(8) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-iminoacetarnido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefern- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540

cm"1.

(9) 7-[2-Allil-oxt-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-24l-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR : 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540

cm"1.

(10) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-U)-2-beftzil-oxi-iminoacetamido] -3-( 1,3,4- tia^fiazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

ÍR vmax' : 3370, 3230,’1780, 1660, 1590, 1540 cm"1.

(11) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-[(l-hexil-l H-tet razol-5-il)-tiometil]-3-ce fem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR ; 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725

cm“1.

(12) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-iminoacetamido] -3-1 ( 1 -allil-1 Htetrazol-5-il)-tiometil]-3-ce fem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR vmax' : 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm"1.

(13) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metöxi-irnino-acetamido j -3- [ (1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil} -3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

ÍR : 3380,3240, 1780,1670, 1620 cm"1.

(14) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-acetamido]-3 - [( 1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).

IR 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623,

1552 cm"1.

(15) 7- (2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propaigil-oxi-imínoacetamido]-3-(I,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer).

IR «'ÏÈ': 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630,1085,1025 cm"1.

(16) 7-(2-{4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoace tamido] -3-(tetrazoloí 1,5 -b ] piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szúr-izomer), olvadáspont 200-203 °C (bomlás).

IR Cu&': 3350,1770,1660,1530 cm"1.

NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,63; 3,77 (2H, AB-q, J= 18 Hz); 3,93 (3H, s); 4,23; 4,60 (2H, AB-q, J= 14 Hz); 5,12 (1H, d, J^4_Hz); 5,85 (1H, dd, J=4 Hz', 8 Hz);

6,45 (1H, d, J = 6 Hz); 7,10 (2H, s);

7,75 (1H, d, J=1Q Hz); 8,12 (1H, d, J=6 Hz); 8,60 (1H, d, J=10 Hz);

9,43 (1H, d, J=8 Hz).

(17) 7- [2-(4-Amino-6-metoxi-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acet amido} -3- ( 1,3,4-tia-diaz(d-2-jl)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav.

IR : 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040 cm"*.

( 18) 7- (2-(4-Amíno-6-fenil-tiopirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido}-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav.

IR v : 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722 cm"1.

19. példa

7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-jl)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- {1 -(2-terc-butoxi-karbcmil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il] -tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (színdzomer) állítunk elő olyan módon, hogy 7-amino-3-m2-tercbutoxi-karbonil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioBietil-3- cefem-4-karbonsavat (mely utóbbit 7-amino-cefakrsporánsavból és 1^2-terc-butexi-karbonll-amino-etil)-lH-tetrazol-5-tiolból preparálunk) 2-(4-amino-pirlmidin-2-il)-2- metoxl-imlno-ecetsawal (szín-izomer) reagáltatunk a 14(1) példa szerint.

À 7-amino-3-{l-(2-terc-butoxi-karbonil-amkio-etil)- 1 H-tetrazol-5 41} -tiometil-3-cefem-4-karbonsav fizikai állandója:

olvadáspont 185-189 °C;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

29