183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 (2H, d, J = 2 Hz); 5,15 (1H, d, J=4 Hz); 6,00 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz); 6,58 (1H, d, J =6 Hz); 6,80-8,20 (311, m). (18) 7- [2-(2,2,2-Trifluor-e toxi-imino)-2-(6-formamido-píridin-2-il)-acetamido3-3-(l-metil-III tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbomav (szín-izomer), olvadáspont 165—170 °C (bomlás). IR 3300,1790,1690 cm“1. NMR 6 ppm (DMSO-dg). 3,70 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 4,70; 4,95 (2H, AB-q, 3=9 Hz); 5,15 (1H, d, 3=4 Hz); 5,88 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 7,00-8,00 (311, m); 9,33 (1H, m);9,67 (1H, d, J=8 Hz); 10,60(1H, m). (19) 7-l2-(6-Formamido-piridin-2-if)-2-fenoxi-irninoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150-155 °C (bomlás). IR «'SS?1: 3250,1780,1720,1650cm'1. NMR 8 ppm (DMSO-d6): 1,50 (3H, d, J = 7 Hz); 3,90 (1H, m); 5,25 (1H, d, J=4 Hz); 6,10 (1H, dd, 3=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (1H, d, J=6 Hz); 7,0-8,2 (8H, m); 9,86 (1H, d, J=8 Hz); 10,73 (ÎH. d 1=8 Wz). (20) 7-[2-(6-Formamído-piridin-3-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazo]-5-il-tiomet!l)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). IR 3250, 1780, 1680, 1250, 1175, 1035 cm 1. NMR ő ppm (DMSO-d*): 3,75 (2H, széles s); 3,98 (6H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,22 (1H, d, J = 5 Hz); 5,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7,8-8,5 (3H, m); 9,83 (1H, d, J=8 Hz); 10,87 (1H, d, J=7 Hz). (21) 7-l2-(6-Formamldo-piridin-3-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l-metiMH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (anti-izomer). IR ^mix • 3300, 1780, 1680-1710, 1600, 1240, 1050 cm“1. NMR ő ppm (DMSO-d6): 3,74 (2H, széles s); 3,96 (3H, s); 4,00 (3H, s); 4,00; 4,28 (2H, AB-q, 3 = 13 Hz); 5,16(1H, d, 3 = 5 Hz); 5,72 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 7,80-8,50 (3H, m); 9,28 (1H d, 3=8 Hz); 10,80 (lH,d 3=6 Hz). 9. példa ( 1 ) 2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxt-imino-ecetsav (szín-izomer) (250 mg) és etil-acetát (5 ml) szuszpenzíójához 0-6 °C-on, keverés közben foszforil-kloridot (500 mg) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 45 percig folytatjuk. Az oldathoz cseppenként, 6 perc alatt, 0—6°C-on, keverés közben N,N-dimetil-formamidot (0,7 ml) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 40 percig folytatjuk. A kapott oldatot egy adagban 7- amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (365 mg) és trimetil-szilil-acetamid (1,5 g) etilacetáttal (7 ml) készült oldatához adjuk -20 °C-on és a keveréket 0-6 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket vízbe (20 ml) öntjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk és a visszamaradó szerves réteget vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és a vizes oldatban visszamaradt etil-acetátot a vizes oldatból csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot oszlopkromatográfiával tisztítjuk nem-ionos adszorpciós gyantán 18 („Diaion HP-20 , Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (20 ml). Az oszlop vizes mosása után az elúciót 5-10%os vizes metanollal (100 ml), 20%-os vizes metanollal (150 ml) és 20—30%-os vizes metanollal (150 ml) hajtjuk végre, majd a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 7-[2-(4-amino-piridin-2-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetTazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk (szin-izomer) (110 mg), olvadáspont 155-158 °C. ÍR vmax' ■ 3380, 3220, 1780, 1630-1690, 1590, 1040,840 cm“1. NMR S ppm (DMSO-d6): 3,65 (2H, m); 3,94 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 5,11 (lH,d,3=5 Hz); 5,80 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 6,44 (1H, d, 3=6 Hz); 7,04 (2H, széles s); 8,10 (1H, d, 3=6 Hz); 9,43 (1H, d. 3=8 Hz). A 9-(l) példa eljárása szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: (2) 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido] -3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 149-151 °C (bomlás). (3) 7-12 (6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-165 °C (bomlás). (4) 7- [2-(2-Amino-piridin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 175-177 °C (bomlás). (5) 7-[2-(4-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-167 °fc (bomlás). (6) 7-[2-(2-Amino-6-klór-pirimidin-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karbonsav-hidroklorid, olvadáspont 170-180°C. (7) 7-[2-(6-Amino-3-klór-piridm-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 155-160 °'C (bomlás). (8) 7- [2-(6-Amino-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 139-144 °C (bomlás). (9) 7-[2-(6-Amino-piridiri-2-il)-2-etoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190-195 °C (bomlás). (10) 7- [2-{6-Amino-piridin-2-U)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 138-140 °C (bomlás). (11) 7-{2-(6-Amino-plridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 149-151 °C (bomlás). ( 12) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido] -2-metil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190—195 °C (bomlás). (13) 7-[2-{6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 185—188 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
