183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l metii IH tclrnzol-5-ütiorpetil)-3-cefem-4-karbonsavat (2,0 g) kapunk. A tcimékcl (0,6 g) 5 ml etanol/ctil-acctát (2:1) elegyben oldjuk, áz oldatot etil-éterbe (40 ml) ontjuk és a keveréket egy ideig állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Halványsárga por alakjában tisztított 7-12 (4- formamído-pírimidin-2-il)2-nicloxí-imino-ai:etamido]-3- (J-metil-lH-tetrazol-5-il-ti',irnetil)-3-cefein-4-karbonsavat (szín- és anti-izomer keveréke) kapunk (0,5 g). IR vS' 3300, 1785, 1650 1730, 1570, 1240, 1175,1040,720 cm'1. NMR 8 ppm (DMSO-df,): 3,70 (211, m); 3,92 (311, s); 3,99 (311, s); 4,20 és 4,30(211, AB-q, J == 15 Hz); 5,05 (Ili d. 1 = 5 Hz); 5.15 (1H, d, J = 5 Hz); 5,60 (111, m); 5,80 (111, dd, J 5 Hz, 9 Hz); 6,90 7,60 (Hl, m); 8,61 (111, d, J = 5 Hz); 8,76 (1 H, d, J =9 Hz); 9,51 (1H, d, J =9 Hz); 11,10 (111, széles s). 7. példa Foszforil-kloridhoz (1,6 g) N,N dimetil-formamidot (8 ml) adunk és a keveréket 40 °C-on 30 percig keverjük. A keverékhez —15 °C-on, keverés közben 2-allil-oxi-imiiio-2-(6-formamido-piridin-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) (2,0 g) adunk N,N-dimetil-formamidban (8 ml) és a keverést —10 °C és -8 °C között 1 óráig keverjiik. Másik edényben 7-amino-3-(l-nietiMIi-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (3,2 g) és trimelil-szililacetamidot (11,5 g) adunk metilén-kloridhoz (35 ml) és a keveréket teljes oldódásig 30 °C-on keverjük, majd lehűtjük —15 °C-ra. Az oldathoz =45 °C-ön, keverés közben hozzáadjuk a fenti N,N-dinietii-formamidos oldatot és a keverést -15 °C-on folytatjuk. A reakciókeveréket nátriumhidrogén-karbonát (3,2 g) vízzel (80 ml) készült oldatához adjuk, a vizes réteget elválasztjuk és ctil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz ctil-acetátot adunk és a keveréket 5%-os sósavoldattal P» 3-4-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük az etil-acetátos oldattal, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 7-[2- Allil-oxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-3- ( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiomct il)-3-ce fem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,81 g) kapunk, olvadáspontja 132— 135 °C.(bomlás). ÍR vJSS®1: 3300, 1785, 1670, 1580, 1545 cm *. NMRö ppm (aceton-d6 + D20): 3,83 (211, széles s); 4,00 (3H, s); 4,43 (211, széles s); 4,70-4,87 (211, m); 5,27 (111, d, J=5 Hz); 5,13-5,60 (2H, ni); 5,83-6,27 (2H, in); 7,00 -8,00 (3H,m). 8. példa (1) Foszforil-kloridhoz (1,61 g)N,N-dimctil-formamidot (8 ml) adunk és a keveréket 40°C-on 30 percig keverjük. A keverékhez - 15 °C-on, keverés közben N,N-dimeíil-formamidban (8 ml) oldott 2-(6-formamido-piridin-2-il)-propargil-oxi-imino-ecctsavat (szín-izomer) (2,0 g) adunk és a keverést - 10 °C és - 8 °C között 40 percig folytatjuk. 16 Másik edényben 7-amino-3-(l-mctiMH-tetrazo1-5-iltiomctil)-3-cefcm-4-karbonsavat (3,25 g) cs trimctilszilil-acetamidot (10,5 g) adunk metilén-kloridhoz (10,5 ml) és a keveréket teljes oldódásig keverjük. Az oldathoz -15 °C-on, keverés közben hozzáadjuk a fenti N.N-dimetil-formamidos keveréket és a keverést -15 °C-on 1 óráig folytatjuk. A reakciókeveréket nátrium-bidrogén-karbonát (4,0 g) vízzel (80 ml) készült oldatába öntjük es a vizes réteget elválasztjuk. A visszamaradó metilcn-kloridos oldatot vizes nátrium-hidrogenkarbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes réteget és kivonatot egyesítjük, 10%-os sósavoldattal pH 2-,e állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A Kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben elporítjuk, szűréssel összegyűjljük és szárítjuk. 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2- propargi]-oxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5- il-tiometiI)-3-cefein-4-karbonsavat (szín-izomer) (2,41 g) kapunk, olvadáspont 123-125 °C (bomlás). IR i'S1 : 3300, 1780, 1670, 1575, 1540 cm"1. NMR 5 ppm (aceton d6+DjO): 3,07 (1H, t, J=2 Hz); 3,83 (2H, s); 4,00 (311, s); 4,43 (2H, s); 4,87 (2H, d, J = 2 Hz); 5,27 (1H, d, J=5 Hz); 6,07 (1H, d, J =5 Hz); 7.00 8,07 (3H,m). A következő vegyületeket a 6 -8-(l) példákban leírt módon állítjuk elő: (2) 7-[2-(6-Formaniido-piridin-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-(l metil-1 H-tetrazol-5-ii-tiomeUl)-3 ccfem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 138 (40 A (bomlás). ÍR max’ ■ 3250, 1780,1680, 1610,1550 cm 1. NMR8 ppm (DMSO-d«): 3,73 (2H, széles s); 3,97 (311, s); 4,03 (3H, s); 4,40(2H, széles s); 5,23 (1H, d, J =5 Hz); 5,90 (IH, dd, J =5 Hz, 8 Hz); 7,13-8,53 (3H, m); 9,87 (1H, d, J =8 Hz); 10,73 (1H, d, J=6 Hz). (3) 7-{2-(4-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidol-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 160-166 °C (bomlás). ÍR pUJS1: 3300, 1780, 1690, 1590, 1520, 1380, 1040 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-d6); 3,70 (2H, m); 3,95 (6H, s); 4,32 (2H, széles s); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,85 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8.0 Hz); 8,10-8,50 (4H, ni); 9,52 (IH, d, J = 8 Hz). (4) 7- [2-(6-Klór-2-formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín- és anti-izomer keveréke) ÍR »'max1: 3200-3300, 1780, 1700, 1680, 1550, 1380.1040 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, m); 3,98 (3H, s); 4.01 (3H, s); 4,35 (2H, m); 5,20 (IH,d, J=4,5 Hz); 5,90 (IH, m); 6,80 (111, s); 6,90 (IH, s); 9,41 (IH, d, J=8 Hz); 9,69 (III, d, J=8 Hz); 9,45 (IH, d, J = 10 Hz); 11,05 (111, d, J = 10 Hz); 11,43 (IH, d, J = 10 Hz). (5) 7-[2-(3-Klór-6-formamido-piridin-2-il)-2-metoxiimino acetamido]-3-(l-metiMH-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-172 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
