183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 006 2 dójával végezzük, ahol R2Í átlőtt esetben szuh”tifuált cikloalkilcsoport, és Y a fentiekben megadott. A reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük, ahogy azt a II. előállítási módszernél megadtuk. M. előállítási módszer A XXIV. általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXIII. általános képletű vegyületet vagy annak sóját ciklizálunk. A reakciót általában valamely oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban, etanolban vagy ezekhez hasonlókban végezzük. A reakciót vízelvonószer, például magnéziumszulfát vagy valamely savanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy ezekhez hasonlók jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt melegítés vagy forralás közben, vagy szobahőmérsékleten végezhetjük. N. előállítási módszer A XXVI. általános képletű vegyületet vagy sóját úg> állíthatjuk elő, hogy egy XXV. általános képletű vegyü letet ammóniával vagy sójával reagál tatunk. Az ammónia megfelelő sója lehet például valamely alkálifémsó. A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, dioxánban, ezek elegyében, vagy bármilyen más oldószerben végezzük, mely a reakciót lényegesen nem befolyásolja. A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és a reakciót általában melegítés közben végezzük. O. előállítási módszer A XXVII. általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXVI. általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amino védőcsoportot. A reakciót a fentiekben a 4. eljárásváltozatnál ismertetett módszerrel végezhetjük. Az I. általános képletű vegyületek hatásának bemutatására az alábbiakban különböző, a találmány szerinti vcgyületekkel végzett in vitro kísérletek során mutatod baktériumellenes hatást szemléltetjük. 5 Vizsgált vegyületek (I) 7-[2-ciklopentiloxiimino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamidoj-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) 10 (2) 7-[2-ciklopcntiloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidoj-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (3) 7-[2-(2-ciklopenten-1 -il)-oxiimino-2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav 15 (szín-izomer) (4) 7-[2-(2-ciklopenten-l-il)-oxiimino-2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer) (5) 7-[2-(2-ciklohexen-l-il)-oxiimino-2-(5-amino-20 1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (6) 7-[2-(4-klórfenoxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ii)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3 cefem-4-karbonsav (szín-izomer) 25 (7) 7-[2-alliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI )-acetamido] -3 -( 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (8) 7-[2-karboxímetoxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido] -3- f 1 -(2-aminoetil)-1 H-tetrazol-30 5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (9) 7-[2-( 1 -karboxietoxiimino)-2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3 -il)-acetamido] -3- [ 1 -(3-aminopropil)-1 H-tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (10) 7-[2-ciklopentiloxiimino-2-(5-amino-l ,2,4-tia-35 diazol-3-il)-acetamido]-3-(tetrazolo[l ,5-b]piridazin-6-il)timetil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (II) N-[7- {2-ciklopentiloxiimino-2-(5-amino-l ,2,4- tiadiazol-3-il)-acetamido}-3-cefem-3-il-metil]-4’-karbamoilpiridinium-4-karboxilát (szín-izomer) 10 P. előállítási módszer Vizsgálati módszer A XXVIII. általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a XXVII. általános képletű vegyületre vagy sójára amino védőcsoportot viszünk be. A reakciót a fentiekben a K. előállítási módszernél megadottak szerint végezzük. A fenti reakciókban és/vagy a találmány szerinti utólagos átalakítási reakciókban a már említett tautomer Izomerek átalakíthatok valamely más tautomer izomerré, és ezek az átalakítások ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Abban az esetben, ha az I. általános képletű vegyületet a 4-helyzetű szabad sav formájában nyerjük, és/vagy abban az esetben, ha az I. általános képletű vegyidet szabad aminocsoportot tartalmaz, a vegyületeket adott esetben gyógyászatiig alkalmazható sóikká alakíthatjuk át, a fentiekben megadottak szerint, önmagában ismert módszerekkel. Az I. általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható sóik új vegyületek és igen jó baktériumellenes hatást mutatnak, mivel mind Gram-pozitív mind Gram-negatív baktériumok igen széles körének növekedését gátolják; ezért baktériumellenes szerekként alkalmazhatók. 10 A fenti vegyületek in vitro baktériumellenes hatását kétszeres agarhígításos módszerrel vizsgáltuk. A mód- 45 szert az alábbiakban írjuk le. A vizsgálati törzsek triptikáz-szója táptalajon egy éjszakán át tenyésztett tenyészetéből (108 élősejt/ml) egy kacsnyi mennyiséget növekvő koncentrációjú vizsgálati vegyületeket tartalmazó szívinfúziós agarra (HI-agar) ehotíunk át, és a minimális 50 gátlókoncentrációt (MIC) mikrogramm/milliliter mennyiségekben fejeztük ki, 37 °C-on 20 órán át történő inkubálás után. A vizsgálat eredményei a következők: 55 Teszt organizmus 0) Escherichia coli 60 NIHJJC1 Klebsiella 0,39 pneumoniae 12 0,78 Proteus vulgaris 2 Pseudomonas aero-0,39 65 ginosaNCTC 10490 3,13 MIC (Mg/ml) Teszt vegyidet (2) (3) (4) (5) (6) 0,78 0,39 0,78 3,13 3,13 3.13 0,78 1,56 3,13 3,13 3.13 0,39 1,56 3,13 3,13 1,56 1,56 3,13 3,13 3,13
