183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására
2 oüí. Teszt organizmus MIC (Mg/ml) Teszi vegyüld E. coli NlilJ JC-1 KI. pneum. 12 Pr. vulg. 2 Ps. aerog. NCTC 10490 (7) (8) (9) (10) (11) 0,20 0,10 0,20 0,78 1,56 1.56 0,10 0,20 1,56 3,13 0.78 0,10 0,20 1,56 3,13 3,13 1.56 3 13 12.5 6.25 a Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerint előállított I. általános képletű vegyiiletekel hagyományos gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk, melyek az adott vegyületet tartalmazzák hatóanyagként, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal, pél- í5 dául szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal együtt, melyek orális, párénterális vagy externális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények előállíthatok szilárd formában, például kapszula, tabletta, drazsé, kenőcs vagy kúp formájában, 20 vagy folyékony formában, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakban. Amennyiben szükséges, a fenti készítmények további segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, puffereket vagy más, önmagukban ismert adalékanyagokat is tartalmaz- 25 hatnak. Mivel a találmány szerinti vegyületek dózisa függ a kezelendő személy életkorától, fizikai állapotától, a fertőzés természetétől, az I. általános képletű vegyülettő), stb., az 1. általános képletű vegyületek átlagos 30 egyszeri dózisa 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg lehet. Ezek a dózisok hatékonyak voltak patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésében. Általában a napi dózis 5 és 3000 mg közötf van, illetve még ennél több is alkalmazható. 35 Az alábbi előállítási példákban és példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük. 1. előállítási példa (1)8,15 g N-hidroxi-ftálimid, 5,05 g trietilamin, 40 60 ml N,N-dimetilformamid és 8,05 g l-bróm-2-ciklohexén elegyét 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml vízre öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, egymás után vízzel és n-hexánnal mossuk, majd szárítás után 9,8 g N-(2- 45 ciklohexen-1 -iloxij-ftálimídet kapunk, melynek olvadáspontja 87 °C. ÍR spektrum (Nujol). 1770, 1720, 1610 cm~s hul-50 55 lámszámnál NMR spektrum (d6-DMSO, a): 1.50-2,17 (6H, m), 4,60-4,77 (lH,m), 5,73-6,27 (2H, m), 7,90 (4H, s). (2) 52,16 g N-hidroxiftálimid, 62,41 g brómcikloheptán, 385 ml dimetilszulfoxid és 44,16 g káliumkarbonát elegyét 74 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük jeget alkalmazva, és 1,5 1 jeges vízhez adjuk. A csapadékot leszűrjük, kétszer jeges vízzel mossuk, majd szárítás után 63 g N-(cikloheptiloxi)-ftálimidet kapunk, melynek olvadáspontja 100 -112 °C. NMR spektrum (d6-DMSO, a): 1,57 (8H, m), 1,90 6® (4H, m), 4,20 (1H, m), 7,93 (4H, s). (3) 58,2 g N-hidroxiftálimld, 36,9 g l-klór-2-cik!opentén, és 53,9 g 370 ml acetonitrillel készített elegyét a fenti (1) és (2) pontokban leírt módszerekkel kezelve 56,5 g N-(2-ciklopenten-l-iloxi)-ftálimidet kapunk. 65 iR spektrum (Nujol): 1780, 1730, lőtOcm 1. NMR spektrum (d6-DMSO, 6): 7,92 (4M, s). 6.28 (1H, m), 6,00 (1H, m), S,42 (ül, m) 2.9-1.98 Í4H. m). 2. előállítási példa 2,59 g N-(ciklohcptiloxi)-ftálimid, 0,45 g hidrazinhidrát és 12 ml etanol elegyét 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrés után kapjuk a cikloheptiloxiamint tartalmazó szűrletet. 3. előállítási példa (1) 22,9 g N-(2-ciklopenten-l-iloxi)-ftáhmid és 4,75 g hrdrazinhidrát 115 ml etanollal készített elegyét 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük a 2-(2-ciklopenten-l-il)-oxiamint tartalmazó szűrletet 22,4 g 2-(5-formarnido-l,2,4-tiadiazol- 3-il)-glioxilát vizes oldatához adjuk. Az elegy pH értékét 10%-os sósavval 2-re állítjuk be, majd 2 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A tömény oldat pH értékét 10%-os sósavval l es értékre állítjuk be. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és szárítás után 20,0 g 2-(2-ciklopenten- 1 -il)-oxiimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C (bomlás közben). IR-spektrum (nujol): 3400, 3100, 1720, 1690, 1540 cm7’ hullámszámnál. NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 1,80-2,50 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m), 5,83-6,30 (2H, m), 8,90 (lH,s). (2) 7,29 g N-(2-ciklohexen-l-iloxi)-ftálimid és 1,5 g hrdrazinhidrát 40 ml etanolban készített elegyét 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szűrés után (2-ciklohexen-l-il)-oxiamint tartalmazó szűrletet kapunk (A szürlet). 6,93 g S-metil-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-tioglioxilát 90 ml lN-vizes nátriumhidroxid-oldattal készített olda tát 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A 2-(5- formamido-1,2,4-tiadiazol-3-il)-glioxilsav-nátriumsót tartalmazó reakcióelegy pH ját 7 értékre állítjuk 10%-os sósavval, majd hozzáadjuk az előbbi A-szűrletet, majd a reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavval 3 értékre állítjuk. A reakcióelegyet ezután 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a tömény oldathoz etiíacetátot adunk. Az elegy pH értékét 10%-os sósavoldattal 1-re állítjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és Így 2,5 g 2-f2-ciklohexen-l-il>oxiimino-2-(5- formamido-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ecet:avat (szín-izomer) kapunk. Ugyanakkor az etilacetáíos fázist elválasztjuk a szűrlettől és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel triturálva a fenti termék további 1,5 g-ját kapjuk. Összkitermelés 4,0 g, op.: 190-192 °C (bomlás közben). ÍR-spektrum (nujol): 3550, 3400, 3200, 2500, 1690, 1590,1540 cm"1 hullámszámnál. ^NMR-spektrum (d$-DMSO, a): 1,5-2,3 (6H, m), 4,73-5,0 (1H, m), 5,76-6,23 (2H, m), 8,97 (1H, s), 13,60 (1H, széles s). (3) 11,2 g nátriumhidroxid 140 ml vízzel készített oldatához 27 g S-metil-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiaroi- 3-il)-tioglioxilátot adunk, 10 °C hőmérsékleten, és az elegyet 30 percen át 20 "C hőmérsékleten keverjük. A 11
