183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására

2- (5-formamido-l,2,4-tiadia/.ol-3-íl)-glioxilál-nátriumsót tartalmazó reakcióelegyet lehűtjük, pH értékét 10%-os sósavval 7-re állítjuk, és hozzáadunk 15,3 g ciklopentiloxiamin 150 ml etanoljal készített oldatát. Az elegy pH értekét 10%-os sósavval 3-ra állítjuk, majd 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegy pll-ját ezután vizes nátrluinhidrógénkarbonát-oldatta! 7-re állítjuk, majd az etanolt lepároljuk. A maradékot etilacetáttal mossuk, a vizes fázishoz, ctilacetátot adunk, és az elegy pH-érlékét 10%-os sósavval 1 -re állítjuk. A csapadékot szűréssel elválasztva 3,99 g 2-cik!opentiloxiimino-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. A szűrletet etilacetáttal extTaháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A csapadékot kiszűrjük és dietilélerrel mosva a fenti termék további 8,1 g-ját kapjuk, összkitermclés 12.09 g, op.: 180-185 °C (bomlás közben).

lR-spektrum (nujol): 3130, 3040, 2680, 2610, 2520, 1620, 1690, 1660, 1550 cm-1 hullámszámnál.

r NMR-spektrum (d6-DMSO,a): 1,33-2,10 (8H, m),

4,67-5,0 (1H, m), 8,88 (1H, s),

13,50 (IH, s).

(4) A 3/1-3/3. előállítási példákban megadott módszereket követve a következő vegyületet állítjuk elő:

2-cikloheptiloxiimino-2-(5-formamido-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-ecetsav (szín-izomer).

NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 1,50 (8H, m), 1,80 (4H, m), 4,37 (1H, m), 8,81 (lH,s),

9,88 (1H, s).

4. előállítási példa

20,0 g 2-(2-ciklopentcn-l-il)-oxtimino-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer) és 200 ml IN vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 1 órán át 50-55 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, pH értékét 10%-os sósavval. 7-re állítjuk, majd etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH értékét 10%-os sósav-oldattal 1-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel porítva 2-(2-ciklopenten-l-il)-oxiimino-2-(5- amino-l,2,4-tiadíazol-3-il)-ecetsavat .(szín-izomer) kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3300, 3150, 1710, 1620, 1520 cm-1 hullámszámnál.

NMR-spektrum (d«-DMSO, a): 1,80-2,50 (4H, m), 5,30-5,50 (lH,m), 5,83-6,30 (2H, m), 8,20 (2H, s).

5. előállítási példa

A 4. előállítási példában leírtakat követve, a következő vegyuleteket állítjuk elő:

( 1 ) 2-(2-ciklohexen-1 -il)-oxiimino-2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-ecetsav(szín-izomer), op.: 173 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1720,

1620,1600,1520 cm'1.

NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 1,50-2,17 (6H, m), 4,53-4,83 (1H, m), 5,57-6,13 (2H,m), 8,18 (2H,s).

(2) 2-ciklopentiloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 160-165 °C (bomlás közben).

12

IR-spektrum (nujol;: 34 70. 3290, 320U, 2400, 1715,1615,1000, !520 cm 1,

NMR-spektrum (df,-L)MSO, 1,17-2,10 (8M, tu),

4,60 4,97 (Hl, m), 8,22(211, s).

(3) 2-cikloheptiloxiimino-2-(5-amino-l ,2,4 tiadiazol-3-il)-ccetsav (szín-izomer), op.: 116-119 ”C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3250, 3200, 1650, 1600, 1520, 1400, 1260, 1150, 1000,820. 720 cm'1 hullámszámnál.

6. előállítási példa

(1) 122,6 g 4-(3-aminopropil)-morfolin 520 ml dioxánna! készített oldatát 35,1 g 97%-os nátriumhidroxid 420 ml vízzel készített oldatához adjuk, 0 °C alatti hőmérsékleten, majd ehhez 64,71 g széndiszutfldot csepeg tétünk fél óra alatt, 0-5 °C hőmérsékleten. Az elegyet további 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 120,65 g metd-jodidot adunk hozzá fél óra alatt,

0-5 °C hőmérsékleten. A keletkezett elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, kétszer vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga por alakban 4-(3-{ N-metiftio-(tiokarbortil) amino }-propil]-morfolint kapunk. Kitermelés 174,55 g

NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 1,73 (2H, m), 2,3 (6H, m), 2,48 (3H, s), 3,2-3,9 (6H, m), 9,91 (1H, széles s).

(2) 152 g 4-f3-{N-metiltio-(tiokarbonil)-amino}propilj-morfolin 430 ml dioxánnal készített oldatához

42,25 g nátriumazid, 290 ml vízzel készített oldatát adjuk. A keletkezett elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, pH értékét 8-ra állítjuk, majd dietiléterben mossuk. A vizes fázis pH értékét 5-re állítjuk és lehűtjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer jeges vízben mossuk, majd szárítás után fehér kristályos alakban 116 g l-(3- morfolinopropil)-lH-tetrazol-5-tiolt kapunk, melynek olvadáspontja 210-212 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3550, 3500, 2350, 1610, 1410, 1360, 1280, 1190 1130, 1090, 1050, 990, 880 825, 785 cm *.

NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 2,14 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,09 (4H, m),

3,79 (4H, m), 4,24 (2H, t, J=7Hz).

7. elöáimsi példa

(1) A 6/1. előállítási példában leírtakat követve a következő vegyületet állítjuk elő:

l-[3-{ N-metiltio- (tiokarbonil)-amino} -propil 1 -piperidin, fehér por, op.: 74—76 °C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3150, 1670, 1560,

1410, 1340, 1315, 1255, 1030,

1000, 950, 880, 860, 800, 750 cm"1 hullámszámnál.

(2) A 6/2. előállítási példában leírtakat követve, az alábbi vegyületet állítjuk elő:

l-(3-piperidinopropil)-lH-tetrazol-5-tiol, op,: 143- 144 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3500, 3350, 2450, 1635,

1360, 1280, 1200, 1185, 1120,

1100, 1085, 1070, 1000, 965, 950, 810 cm“1 hullámszámnál.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65