183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására
NMR-spekf Jin fd*-l)MSO, er): 1.3 1,9 (611, m), 2.30 (211. m), 3.07 (2H. t. 1 = 71!?.), 3.1? <411 m), 4,24 (211, t, J = 7!lz). előállítási példa (!) 3,22 g teteí>,u1ilammóniumbromid 300 ml meíilcnkloriddaf készítet! elegyéhe?, 108,5 g klórhangyasav-etilésztert acferik - 20 °C hőmérsékleten. A?, elegyhez ezután 49 g náísÍKAmcianid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk, P5 per.« időtartam alatt, —10 és —13 °€ közötti iKÍmérséklefeD, majd a kapott elegyet 1 percen át —13 °C! hômérséktele» teveíj ük. A szerves fázist elválasztjuk a reakcfóeíegytőF, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, rregd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A meíffénkfojiílos fázist dekantálással elválasztjuk, és az ofdhaâaflïffi) -anyagot metilénkloriddal mossuk. Az egyesített rssrtűénkloridos fázisokat, melyek össztérfogata 370 mä, nyomáson bepárolva 335 ml etilcianoformrátot tartalmazó oldatot kapunk, melynek forráspontja 42-? 17 °C. (2) 32,5 sósav 14,5 g etanollal készített oldatát -10 °C hőmérsékletre hűljük le, majd a 8/1. előállítási példában kapod oldathoz adjuk, mely a -10°C hőmérsékletre előhűtött etilcianoformiátot tartalmazza. A kapott oldatot 6 órán át -5 és +5 °C közötti hőmétsékleten kezeljük, majd -10 °C-ra hűtjük és 400 nrl metilénkloridot adunk hozzá Az elegyhez ezután 85,8 g trietiiamín 80 m3 meiilénkloriddal és 200 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá —5 és 0 °C közötti hőmérsékleten. A roeíííétíJdoridos fázist elválasztjuk, kétszer 200- 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepárlás után 12 g terméket kapunk, mely 78,8% e<i3-2-ímino-2-ctoxiacetátot tartalmaz. A terméket desztilfárióvaj tisztítva (fp = 80-88 °C/40 Hgmm) tiszta terméket kapunk. (3) 60g etií-2 imino 2-etoxiacetát (tisztasága 78,8 %), 17,4 g animóniumklorid és 180 ml metanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -15 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. A kapott, 1-metoxikarbonilformamidin-hidrokloridot tartalmazó elegyhez 51,2 g hrómot csepegtetünk 10 perc időtartam alatt, majd 71,1 g trietiJamínt 30 perc alatt, és 31,0gkáliumtiocianát, 150 ml metanolos oldatát ugyancsak 30 perc alatt. A kapott elegyet —10 és —5 °C közötti hőmérsékleten 15 percig, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük. A csapadékot szőrössel elválasztjuk, metanollal mossuk, és 200 ml hideg vizet adunk hozzá. Az elegyet keverjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk, hideg vízzel mossuk, majd szárítás után 32,5 g 5-ammo-l,2,4-tiadiazol-3-karboxilál metilésztert kapunk. (4) 25,0 g etil cianoformiát 55 ml metilénkloridos oldatához 3 °C hőmérsékleten végzett keverés közben 16,8 g sósav 43,5 %-os etanolos oldatát adjuk. Az elegyet ezután 5 órán át 3 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át -5 és -3 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott elegyhez 120 ml metilénkloridot adunk 6 °C alatti hőmérsékleten, majd 20,2 g trietilamin 20 mi metilénkloriddal készített oldatát, 30 perc alatt, ugyancsak 6 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet ezután 40 percen át keverjük, majd ugyancsak 6 °C alatti hőmérsékleten 40 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett elegyet 3 percen át keverjük, majd a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékhoz 40 ml diizopropilélcrt adunk, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és 10 ml dizzopropilcterrel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, és bepárlás után halványsárga, olajos formában 26,2 g ctil-2-imino-2- etoxiacetátot kapunk. A fentiekben kapott olaj 26,2 g-ja, 6,42 g ammóniumklorid és 90 ml metanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 450 ml diizopropilt adunk hozzá. Az elegyet jéggel hűtjük és 30 percen át keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és így 13,8 g fehér, por alakú 1-metoxikarbonil-formamidinhidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 150- 155 °C (bomlás közben). IR-spektrum (nujol): 3350- 3050, 1780, 1710, 1695, £290, 1270, 1070, 980 és 800 cm 1 hullámszámnál. NMR-spektrum (dé-DMSO, a): 3,97 (3H, s), 9,8 (4H, széles, s). (5) 7,6 g l-metoxikarbonilformamidin-hidrokloriä 55 m! metanolos oldatához 5 perc alatt és —5 -0 °C hőmérsékleten 8,8 g brómot adunk. Az elegyhez ezután 10 perc alatt 11,1 g trietilamin! és 5,3 g káliumtiocianát 30 ml-es oldatát adjuk 20 perc alatt és -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezután 1,5 órán át 0 és 5 C közötti hőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, ] 1 ml metanollal mossuk, és 15,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a csapadékot szűréssel elválasztjuk, 3X5 ml vízzel mossuk és szárítás után 6,3 g fehér, por alakú 5-amino-I, 2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metilésztert kapunk. (6) 36,2 g etil-2-imino-2-etoxiacetát, 21,2 g ammó-1 niumbromid és 180 ml metanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml díizopropilétert adunk hozzá, keverés közben. Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szfírlethez 200 ml díizopropilétert adunk, és az elegyet, 10 percen át állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 16,1 g fehér, por alakú 1 -metoxikarbonilformamidin-hídrobromidot kapunk. A szűrletet 150 ml térfogatra pároljuk be, majd a bepárolt oldathoz 200 mi díizopropilétert adunk, és az elegyet 30 percen át állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel elválasztva további II, 6 g fehér, por alakú fenti terméket kapunk, összkitermelés 27,7 g. IR-spektrum (nujol): 3350-3150, 1780, 1710, 1690, 1290, 1270, 1060, 980, 850, 800,730 cm 1 hullámszámnál. NMR-spektrum (d6-DMSO, a): 3,91 (3H, s), 11,0 (4H, széles s). (7) 18,1 g etil-2-imino-2-etoxiacetát, 5,8 g ammóniumklorid és 90 ml etanol elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűijük és etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A keletkezett olajhoz 50 ml acetont adunk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és 2X10 ml acetonnal mosva 1,2 g fehér, por alakú 1- etoxikarbonil-formamidin-hidrokloridot kapunk. A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonnal pontjuk, szűréssel elválasztjuk, egymás után acetonnal, metilénkloriddal és diizopropiléterrel mossuk, és így 7,3 g fehér, por alakú fenti terméket kapunk, összkitermelés 8,5 g.- IR-spektrum (nujol): 3400-3100, 1770, 1730- 1680, 1650, 1300-1260, 1120, 1010,860,760 cm“1 hullámszámnál. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
