183000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású kortikoid-21-szulfopropionátok és sóik előállítására
1 183 000 2 A találmány tárgya eljárás az új, II általános képletű kortikoid-21 -szulfopropionátok — ahol------ jelentése egyeskötés vagy kettős kötés; X jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy me Alcsoport; Y jetehtése hidrogénatom, fluoratom vagy klór■ atom; Z jelentése oxocsoport vagy a-térállású hidrogénatom és /3-térállású hidroxilcsoport; —U—V— jelentése etilén-, vinilén-csoport vagy [a] kép- I letű csoport; és-AB jelentése [b], [c], [d] vagy [e] általános képletű ^ csoport, ahol Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1—8 szénatomos aciloxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — és ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóinak előállítására. A II általános képletű kortikoid-21-szulfopropionátokban az Rí szubsztituens jelentésében előnyösen olyan aciloxicsoportok jönnek számításba, amelyek telített, egyenesláncú, vagy elágazó láncú alifás karbonsavakból (például hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, pivalinsavból, valeriánsavból vagy kapronsavból) vagy benzoesavból vezethetők le. Az új kortikoid-21-szulfopropionátok egyszerű módon előállíthatok úgy, hogy a megfelelő 21-hidroxiszteroidokat valamilyen aprotikus oldószerben feleslegben lévő 3-szulfo-propionsavanhidriddei reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol vagy a toluol, halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán vagy tetraklór-etán, éterek, így a diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy a dimetoxi-etán, vagy ketonok így az aceton vagy a metil-izobutil-ketcn. A reakciót előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció során egy mól kortikoidhoz előnyösen 1,1 — 10 mól 3-szulfo-propionsavanhidridet használunk. A kapott kortikoid-21-szulfopropionátokat adott esetben fiziológiásán elviselhető bázisokkal sóikká alakítjuk. Alkalmas sók például az alkálifém-sók (előnyösen lítium-, nátrium- vagy kálium-sók), alkáli földfém-sók (előnyösen magnézium- vagy kalcium-sók) vagy az aminokkal képzett sók. Alkalmas amin ok például az 1—8 szénatomos alifás, cikloalifás vagy aralifás aminok és heterociklusos aminok, például a mono-, di- és trietilamin, mono-, di és trimetil-amin, mono-, di- és triizoptvpil-amin, etil-dimetil-amin, benzil-dietil-amin, ciklohexil-amin, dibenzil-amin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, bisz(o-metoxi-fenil)-izopropil-amin, (metoxi-fenil)-izopropil-amin, piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, így 1-metil-piperidin, 4-etil-morfolin, 1-izopropil-pirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, l-(n-butil)-piperidin, 2-metil-piperidin, 1-metil-2-metil-piperidin, továbbá a vízoldható vagy hidrofil csoportokkal rendelkező aminok, így a mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-monoetanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l ,3-propándiol, 2-amino-2-metil-1 -propanol, fenil-monoetanol-amin, (p-terc-amil-fenil)-dietanol-amin, galaktamin, N-metilglükamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epi-nefrin, prokain, 2-[4’-(terc-butil)-2’,6’-dimetil-fenil-metil]-imidazolin. Az új kortikoid-21-szulfopropionátok és különösen ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sói a 5 szabad 21-hidroxi-kortikoidokkal szemben azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy vízben jól oldódó vegyületek. Kortikoidok vízoldható származékai ismertek, és a gyógyászatban már régóta alkalmazzák őket. Ilyen fajta 10 származékok például a kortikoid-21-hemiszulfátok, kortikoid-21-foszfátok, kortikoid-21-szulfobenzoátok, kortikoid-21 -hemiszukcinátok és kortikoid-21-aminoacilá ok nátríumsói. A kortikoid-21 -hemiszulfátok, kortikoid-21 -foszfátok 15 és a 3 089 881. sz. amerikai szabadalmi leírásból ismert kortikoid-21-szulfobenzoátok nátriumsói rendszerint stabil, sterilizálható és tárolható oldatokat képeznek. Hátrányuk azonban az, hogy intravénás alkalmazás után csak viszonylag lassan és legtöbbnyire csak tökéletlenül 2o hasadnak le a szabad kortikoidokká (azaz a tulajdonképpeni hatóanyagokká). Ez a hátrány különösen súlyozottan jelentkezik életveszélyes sokk-állapotok ilyenfajta készítményekkel való kezelésénél. A kortikoid-21-hemiszukcinátok és kortikoid-21- 25 aininoacilátok nátriumsói viszont intravénás alkalmazás után nagyon gyorsan elhasadnak, úgyhogy a tulajdonképpeni kortikoid-hatóanyagok azonnal kifejthetik teljes hatásukat. Ezeknek az anyagoknak az oldatai azonban annyira instabilak, hogy sem nem hősterilizálhatók, sem 30 szobahőmérsékleten nem tárolhatók. Ezért az ilyen hatóanyagokat tartalmazó készítmények mindig száraz porok, amelyeket röviddel alkalmazás előtt kell feloldani. Ez nem lebecsülendő hátrány, mivel meglehetásen nagy a veszélye annak, hogy' az így készített injek- 35 ciós oldatok nem sterilek, és a hatóanyag egy része oldatlan marad. Ezzel szemben a találmány szerinti kortikoid-21-szulfopropionátok sóinak az az előnye, hogy vizes oldataik annyira stabilak, hogy hősterilizál- 40 hatók, és tárolhatók, és ezen felül az intravénás alkalmazás után nagyon gyorsan elhasadnak, amint az az Endotoxin-sokk-teszt következő eredményeiből látható. A találmány szerinti kortikoid-21-szulfopropionátok hatása felülmúlja a 3 089 881. sz. USA szabadalmi leírás- 45 ból ismert kortikoid-21-szulfoacetátokét, illetve-21-szulfobutirátokét is (endotoxin-sokk-teszt, E). Az endotoxin-sokk-teszthez 10—10 darab 100—120 g súlyú patkánynak eltávolítjuk a mellékveséjét, és a következő napon enyhe éternarkózisban intravénásán 5 pg 50 endotoxin/100 g adagot adunk be. Közvetlenül az injek:ió után ugyanazon a tűn át adjuk be a kortikoidrldatot. Megállapítjuk azon állatok számát, amelyek ezt í kezelést 24 órával túlélik. gg Az endotoxin-sokk teszt eredményei Szám Anyag Dózis mg/kg-ban ^ állatok sza ma A) Dexamethason(=9a-fluor-l Iß, 17a,21-trihidroxi-16a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dion}-származékok. Dexamethason-21-he- 0,03 0 miszulfát-nátriumsó 0,3 1 60 1. 65 2
