183000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású kortikoid-21-szulfopropionátok és sóik előállítására

1

183 000

2

Szám Anyag Dózis mg/kg-ban A túlélő állatok

2. Dexamethason-21--(o-szulfo-benzoát)-0,03

2-nátriumsó

0,3

8

3. Dexamethason-21--(3-szulfo-propionát )-0,03

10-nátriumsó

0,3

10

B) Metil-prednizolon(=110,17a,21-trihidroxi-6a-metiI-l,4-preg-nadién-3,20-dion)--származékok.

4. Metil-prednizolon-21-0,1

3-hemiszukcinát-nátriumsó

1,0

9

5. Metil-prednizolon-21--(m-szulfo-benzoát)-0,1

0-nátriumsó

1,0

4

6. Metil-prednizolon-21--(3-szulfo-propionát)-0,1

5-nátriumsó

1,0

9

C) Diflucortolon(=6a,9a-dilfluor-l 10,21--dihidroxi-16a-metil-l ,4--pregnadién-3,20-dion)

7. Diflucortolon-21-0,003

0-hemiszulfát-nátrium

0,03

0

8. Diflucortolon-21-(3-szulfo-0,03

0-propionát)-nátriumsó

0,3

10

9. Diflucortolon-21-(3-szulfo-0,03

0-propionát)-káliumsó

0,3

10

-származékok.

D) Triamcinolon-acetonid(=9a-fluor-l 10,21-dihidroxi-16a, 17a-izopropilidén-dioxi-l,4-pregnadién-3,20-dion).

származékok

10. Triamcinolon-acetonid-0,03

0-21 -foszfát-nátriumsó

0,3

7

11. Triamcinolon-acetonid-21 -he miszuk cinát-nátriu msó

0,03

6

12. Triamcinolon-acetonid-21 -(3-szulfo-propionát)-0,03

6-nátriumsó

0,3

10

E) Prednizolon-(=110,

17a,21-trihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion)-származékok.

13. Prednizolon-21-szulfo-0,1

3

acetát-nátriumsó

0,3

4

1,0

4

3,0

6

14. Prednizolon-21-(3-0,1

3

szulfopropionát)-0,3

6-nátriumsó

1,0

7

3,0

8

15. Prednizolon-21-(4-0,1

2-szulfobutirát)-nát-0,3

4

riumsó

1,0

3

3,0

6

Megjegyzendő, hogy különösen az új kortikoid-21- szulfopropionátok alkálifémsóinak vízoldhatósága rendkívül jó. így például 1 ml vízben 25 °C-on: körülbelül 350 mg prednizolon-21-(3-szulfo-propionát)-nátriumsó;

körülbelül 350 mg 6a-etil-prednizolon-21-(3-szulfopropionát)-nátriumsó ;

körülbelül 500 mg betamethason-2-(3-szulfo-propionát)-nátriumsó vagy

körülbelül 350 mg diflucortolon-21-(3-szulfo-propionát)-nátriumsó

oldódik.

Ennélfogva ezek a vegyületek nagyon jól megfelelnek olyan nagydózisú vizes injekciós oldatok készítésére, amelyek életveszélyes sokk-állapotok kezeléséhez szükségesek.

Ezzel szemben a kortikoid-21-szulfobenzoátok nátriumsóinak vízoldhatósága lényegesen rosszabb. így például 1 ml vízben 25 °C-on:

körülbelül 10 mg prednizolon-21-(m-szulfo-benzoát)nátriumsó vagy

körülbelül 3,5 mg dexamethason-21-(m-szulfo-benzoát)-nátriumsó

oldódik.

Az új vegyületek elviselhetősége lényegében a belőlük szisztemikusan szabaddá váló 21-hidroxi-kortikoid elviselhetőségétől függ. A hasadáskor szabaddá váló 3-szulfopropionsav az alkalmazott dózistartományban semmi* lyen mellékhatást nem okoz.

Az új kortikoid-21-szulfopropionátok és sóik szokásos módon dolgozhatók fel gyógyszerkülönlegességekké, amennyiben adott esetben alkalmas adalékanyagokkal, hordozókkal és stabilizátorokkal a kívánt alkalmazási formájú gyógyszerekké, így injekciós oldatokká, szemcseppeké, orrcseppeké, öblítőszerekké, pasztillákká, tablettákká vagy inhalációs oldatokká elkészítjük őket.

Az így kapott gyógyszerkülönlegességek olyan betegségek kezelésére szolgálnak, amelyeknél rendszerint kortikoid-terápia szükséges. Ilyenek például: súlyos allergiás reakciók, allergiás sokk, akut életveszélyes állapotok, sokk és ájulás, asztmatikus állapotok, cerebralis ödéma, akut mérgezések, kiterjedt égések, Quincke-ödéma, súlyos anyagcsere-zavarok, akut súlyos dermatózisok, heveny fertőző betegségek (kiegészítő terápia), pszeudodiftéría (gyermeknél), friss szívinfarktus, toxikus anyagok . belégzése által fellépő tüdővizenyő, akut mellékvese-gyulladás, hipertireozisos krízis, Waterhouse-Fridrichsen-syndroma, apoplexia. Intraartikulárisan: polyarthritis rheumatica, akut és krónikus kötőszöveti betegségek, arthrosis deformans, allergiás, reumás és dermatologiás betegségek, amelyek orális kortikoid-terápiára reagálnak, a szájnyálkahártya kortikoidokra reagáló gyulladásai, allergiás reakciók, sömör, ótvar, a szem-gyulladásos és allergiás betegségei, iritis, iridocyclitis, kötőhártya-gyulladás, szemhéjgyulladás, a szem elülső részének megbetegedései, allergiás és krónikus náthák, rhinitis vasomotorica, nem gennyes melléküreg-gyulladások, szénanátha és fekélyes vastagbélgyulladás.

A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak.

I. példa

A) 4,5 g 3-szulfo-propionsavar.hidrid 150 ml diklórmetánnal készült oldatát 4,5 g 6a-fluor-110,21-dihidroxi- 16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionnal elegyítjük, és 2 órát kevertetjük jeges fürdőben. Ezalatt az idő alatt csapadék keletkezik, amelyet a diklór-metános fázis ledekantálása után 100 ml vízben oldunk. A vizes oldatot egymás után 100—100 ml diklór-metán : izopropanol (9 : 1), (8 :2), (7 : 3) és (6 :4) elegyekkel extraháljuk. A 7 : 3 arányú eíeggyel kapott extraktumból vákuumban végzett bepárlás után 4,2 g 6a-fluor-l lj3-hidroxi-16a-metil-21 -(3-szulfo-propioniloxi)-1,4-pregnadién-3,20-diont nyerünk.

5

10

15

20

25

3C

3E

40

45

50

55

60

65

3