182988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol vegyületek előállítására
1 182 988 2 (a) 15 o : az a koncentráció, amely a tubulin polimerizáció sebességét 50%-ig gátolja. A vinblasztin I50 értéke: 2 X 10-6. (b) S50:a vegyületnek az a koncentrációja, amely a tubulinban a maximumhoz képest 50%-os mértékű spirállá csavarodást idéz elő. A tubulinra kifejtett hatás és a daganatgátló hatás közötti összefüggés ismertetése az alábbi irodalmi helyen található.: F. Zavala és mtsai: Experientia 34, 1497 (1978). Az 1. példa szerinti termék nem idéz elő spirállá csavarodást, noha a vinblasztinhoz hasonló hatást fejt ki a polimerizáció gátlásában. 2. Aktivitás egéren a P388 leukémia vizsgálatban Az 1. példa szerinti vegyületet tartarátjának alakjában megvizsgáltuk a P388 leukémia vizsgálatban egéren. Eredményeinket a 2. táblázatban foglaljuk össze. 2. táblázat Fiziológiás 5 10 25 szerűm mgjkg mg/kg mg|kg Az egerek száma 10 10 10 10 Átlagos túlélési idő' (nap) 10.5 ± 0,8 13,6 ±0,8 17,9 ± 0,9 >24,3 I. L. S. u=-~~x 100 29,5 70,5 >131,4 a = ~~ x 100 129,5 170,5 >231,4 A táblázatban szereplő képletben T az egerek átlagos élettartama napokban, a kezelt csoportban. C az egerek átlagos élettartama napokban a kontrollcsoportban. A kísérletekhez DBA/2 fajtájú nőstény egereket használtunk. amelyeket P 388 jelű leukémia tumorsejt készítménnyel oltottunk be, minden egérnek 106 sejtet juttattunk intraperitoneálisan a szervezetébe. A hatóanyagot intraperitoneális úton juttattuk be a tumorsejtek beadása után 24 órával. 3. Aktivitás egéren az L1210 leukémia vizsgálatban A 3. táblázatban azoknak a vizsgálatainknak az eredményeit közöljük, amelyeket az 1. példa szerinti vegyülettel végeztünk annak tartarátját használva, az L1210 jelű leukémia vizsgálatban. 3. táblázat Fiziológiás 5 10 25 szérum (kontroli) mg/kg mg/kg mg/kg Az egerek száma Átlagos túlélési 10 10 10 10 idő (nap) 8,6 ± 0,4 12,0 ± 0,9 13,5 ± 0,9 14,2 ± 0,7 8,6 ± 0,7 12,9 ± 1,3 13,5 ± 0,7 I. L. S. T - C 57 65 —-----X 100 40 50 57 T — x 100 140 157 165 c 150 157 A kísérletekhez DBA/2 fajtájú nőstény egereket használtunk. Ezeket L1210 leukémia tumorsejt készítménnyel oltottuk be. A hatóanyagot intraperitoneális úton juttattuk be az egerek szervezetébe a tumorsejtek beadása után 24 órával. 0,5, illetve 1 mg/ml koncentrációjú, fiziológiás szérummal készített készítményt használtunk. 4. Az 1. példa szerinti vegyidet tartarátjának toxicitása E vegyület toxicitását oly módon vizsgáltuk, hogy egyetlen dózisban adtuk be intraperitoneálisan DBA/2 fajtájú egereknek és a mortalitási arányt 35 napos időszakban figyeltük meg. Eredményeinket a 4. táblázatban Dózis Egerek száma 1 A mortalitás eloszlása 3 4 6 9 A mortalitás 35 nap elmúltával 25 5 0 50 5 1 1 1 1 4/5 75 5. 3 1 1 5(3 100 3 3 3/3 Megfigyeléseink szerint tehát a DL0 érték 25 mg/kg. összehasonlításul közöljük a vinkrisztin és a vinblasztin toxicitási adatait. A vinkrisztin DL! 0 értéke 3 mg/kg. A vinkrisztin DL5 0 értéke intravénás beadás esetén 2 mg/kg. A vinblasztin DL5 0 értéke intravénás beadás esetén 17 mg/kg. Ezek a kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyület aktívabb a vinkrisztinnél és a vinblasztinnál a leukémia vizsgálatokban, ugyanakkor jóval kevésbé toxikus azoknál. 1 Mint említettük, a találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű új vegyületet tartalmaznak, vagy annak egy sóját, adott esetben más közömbös vagy fiziológiailag aktív gyógyhatású anyagokkal együtt. Ezeket a kompozíciókat a beadás szempontjából megfelelő formában készítjük el. Előnyösen parenterális úton, különösen előnyösen intravénás úton adjuk be ezeket a készítményeket. Parenterális alkalmazásra vizes vagy nem vizes steril oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készítünk a találmány szerinti vegyületek felhasználásával. Oldószerként vagy vivőanyagként propilénglíkolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, előnyösen olívaolajat vagy injektálható szerves észtereket, előnyösen etiloleátot használunk. A kompozíciók tartalmazhatnak továbbá adalékanyagokat, így például nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket. A készítményeket különféle módon sterilizálhatjuk. így például alkalmazhatunk baktériumszűrőt, vagy sterilizálószereket keverhetünk a készítmény komponenseihez, illetve elvégezhetjük a sterilizálást besugárzással vagy hőkezeléssel is. Elkészíthetjük azonban a kompozíciókat steril szilárd alakban is, amely a megfelelő mennyiségű vízzel vagy más steril injekciós közeggel oldható, illetve diszpergálható. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és ezek sói hatásosak szilárd és folyékony daganatok kezelésében, különösen a rák gyógyításában a humán terápiában. Napi dózisuk felnőtteknek 10—20 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
