182988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol vegyületek előállítására
1 •182 988 A találmány tárgya eljárás új bisz-indolvegyületek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeret*«, hogy egyes természetes alkaloidok, így például az A képletnek megfelelő vinblasztin vagy vinkrisztin.(a vinblasztin esetében Rjelentése metil-csoport, míg a vinkrisztin esetében R jelentése CHO-csoport), amelyek különféle Catharanthus fajokból, elsősorban a Catharanthus roseusból különíthetők el, daganatgátló hatással rendelkeznek. Minthogy ezek az alkaloidok csak kis mennyiségben találhatók a növényben, megkísérelték e vegyületek erősebb hatású származékait előállítani. (5487M és 6668M számú francia gyógyszer szabadalmi leírás és 2 218 095 számú francia szabadalmi leírás.) Javasolták olyan új vegyületek előállítását is, amelyek hasonló szerkezetűek, de más szubsztituenseket tartalmaznak. (74 43221 és 77 11081 számú francia szabadalmi leírás.) Az eddig ismert valamennyi ajánlott vegyület váza azonos a vinblasztin alapvázával. A találmány szerinti eljárással olyan új daganatgátló hatású vegyületeket állíthatunk elő, amelyek szerkezete eltér a vinblasztin alapvázától. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A képletben R3 hidrogénatomot vagy R) és R5 együttesen epoxi-csoportot vagy kettőskötést jelent, Rs etil-csoportot jelent, Rs’ hidroxilcsoportot jelent, Rí jelentése metil- vagy formil-csoport, Rg jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Ugyancsak előnyösen állíthatjuk elő e vegyületek sóit is, mely eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát. Legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással 5’-nor-anhidrovinblasztint, 5’-nor-anhidrovinkrisztint, 5’-nor-leurozint, 12-klór-5’-nor-anhidrovinblasztínt és 5’-nor-Na-dezmetil-Na-formil-leurozint állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy 1. egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy immóniumionképző reagenssel reagáltatunk, majd 2. a kapott terméket egy nem-nukleofil szerves oldószer és víz elegyével reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből. Immóniumion-képző reagensként előnyösen szerves vagy szervetlen savat, különösen adott esetben halogénezett (előnyösen fluorozott) karbonsavak halogenidjeit, anhidridjeit vagy sóit használjuk. Immóniumion-képző reagensként használhatunk például ecetsavanhidridet vagy trifluorecetsavanhidridet. Az 1. lépést előnyösen egy vízmentes szerves oldószerben, például egy halogénezett oldószerben, így metilén-kloridban, diklóretánban vagy kloroformban hajtjuk végre. Az 1. reakciólépést előnyösen -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on végezzük. A 2. lépést vizes szerves oldószerben, éspedig egy vagy több nem nukleofil szerves oldószerben hajtjuk végre. Előnyös nem nukleofil szerves oldószernek találtuk a tetrahidrofuránt és a dioxánt. A 2. lépést szobahőmérsékleten is elvégezhetjük. Ha az 1. lépést és a 2. lépést különböző oldószerekben hajtjuk végre, akkor az 1. lépésben használt oldószert el kell távolítani a reakcióelegyből a 2. lépés megkezdése előtt. Az oldószert célszerűen desztillációval távolítjuk el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az 1. és a 2. lépést ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre. Ebben az esetben az 1. lépést vízmentes oldószerben végezzük, amelyhez azután a 2. lépés foganatosításakor vizet adunk. Az (I) általános képletű vegyületet ismert elválasztási módszerekkel különíthetjük el. így például extrahálhatjuk egy klórozott oldószerrel, mint kloroformmal, majd a kloroformos fázisból preparatív kromatográfiával különítjük el. A termék elválasztása során általában egy másodterméket is kapunk, amely redukcióval a (III) általános képletű vegyületté alakítható át. Ez utóbbit újra felhasználjuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben ismertek (a fent említett iratokban ismertették őket), vagy ismert módszerekkel, elsősorban oxidációval, például egy oldószerben végrehajtott perbenzoesavas oxidációval, például kloroformban vagy metilénkloridban végzett m-klór-perbenzoesavas oxidációval állíthatók elő a (III) általános képierű vegyületekből. A találmány szerinti eljárás alkalmas a közbeeső termékek előállítására is. Ezeket, mint említettük, az eljárás 1. lépésében állíthatjuk elő. E vegyületeket elsősorban az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez használhatjuk. A közbeeső vegyületek az (V) általános képletnek megfelelő immóniumionok, ahol a szubsztituensek jelenlése azonos a fentiekkel, X“ jelentése egy szerves vagy szervetlen sav anionja. Az X- szimbólummal jelölt szerves vagy szervetlen anionok közül előnyösként megemlítjük a halogénezett, célszerűen fluorozott karbonsavak, így például a trifluorecetsav anionját. Az (V) általános képlet az általa reprezentált vegyültek megfelelő pH értéknél célszerűen használt alakját mutatja. Az (V) általános képletű vegyületek azonban előfordulhatnak egy más alakban is, nevezetesen az (V’) képleten szemléltetett nem ionos alakban. Az (V) általános képletű vegyületek tehát két alakban fordulhatnak elő, az (V) általános képletben bemutatott immóniumíon alakjában és az (V’) általános képleten bemutatott nem ionos alakban. Amikor (V) általános képletű vegyütetekről beszélünk, akkor e kifejezésbe beleértjük mindkét alakot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösként megemlítjük azokat, amelyek 16’ helyzetű szénatomjának konfigurációja, vagyis az Ri szubsztituenst hordozó szénatomjának konfigurációja azonos a vinblasztin, illetve a vinkrisztin hasonló szénatomjának konfigurációjával, vagyis a természetes konfigurációval. Ez az S konfiguráció. A találmány szerinti eljárás egyik nagy előnye éppen az, hogy a 16’-helyzetű szénatom konfigurációja megmarad. Az (Va) általános képletű közbeeső vegyületeket a fenti eljárás 1. lépésében állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
