182988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol vegyületek előállítására
1 182 988 2 fenti, és X jelentése halogénatom, hidroxil-csoport, hidroperoxi- vagy 2—6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, víz és legalább egy szerves oldószer keverékével kezeljük. Az előbbi képletben szubsztituensként megadott halogén lehet fluor, klór, bróm vagy jód, előnyösen azonban klór. A találmány szerinti eljárást elvégezhetjük katalizátor nélkül, de katalizálhatjuk is például egy ezüstsóból, mint ezüstperklorátból, -tetrafluorborátból, -trifluoracetátból vagy -acetátból származó ezüstionokkal vagy egy savas reagenssel, például egy szervetlen savval, mint sósavval. A reakcióhoz sokféle szerves oldószert használhatunk, és bár előnyösen vízzel elegyedő oldószert használunk, nincs kizárva vízzel nem elegyedő oldószerek használata sem, hiszen a reakciót a két fázis jelenléte nem zavarja. Előnyös oldószernek találtuk az étereket, így a tetrahidrofuránt és a dioxánt és ezek keverékeit. A víz és a szerves oldószer egymáshoz viszonyított arányának nincs különösebb jelentősége. Előnyösen olyan elegyet használunk, amelynek komponensei 30 :70 és 70 : 30 közötti arányban vannak összekeverve, célszerűen 50 :50 arányú elegyet használunk. Használhatunk azonban olyan oldószer elegyet is, amelyben a víz vagy a szerves oldószer aránya kisebb az előbb megadottaknál. A reakciót előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A nyomásnak nincs különösebb jelentősége a reakcióra nézve. Megjegyezzük azonban, hogy a reakciót célszerűen közömbös atmoszférában, így például argonban vagy nitrogénben végezzük. A reakció befejeződése után a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel extrahálhatjuk, előnyösen azonban valamilyen klórtartalmú szerves oldószert, például kloroformot használunk az extrakcióhoz. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepárolhatjuk és például kromatográfiásan tisztíthatjuk. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, mely utóbbiak ismert vegyületek, vagy előállíthatok a 74 43221 és a 77 11081 számú francia szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X halogénatomot jelent, a (III) általános képletű vegyületek halogénezésével állítjuk elő egy pozitív halogénion képzésére alkalmas reagenssel. A reakciót egy szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban, diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre. Pozitív halogénion képzésére alkalmas reagensként egy N-halobenzotriazolt, így például N-klor-benzotriazolt, egy hipohalogenitet, így például tercbutilhipokloritct vagy nátrium-hipokloritot, egy N-haloamidot, így például N-klór-acetamidot vagy N-bróm-acetamidot vagy egy N-haloimidet, így például N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet használunk. A reakciót előnyösen — 20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0°C-on hajtjuk végre. Előnyösen közömbös atmoszférában dolgozunk, bár ez utóbbi feltétel nem szükségszerű. Ha a reakciót lényegében sztöchiometrikus mennyiségű reagenssel hajtjuk végre, akkor csaknem kizárólag a megfelelő 7’haloindoleninek keletkeznek. Ha azonban a pozitív halogénionképző reagensből a sztöchiometrikusan számított mennyiség kétszeresét vesszük, akkor a megfelelő 12,7’-dihaloindolenineket kapjuk, amelyek azután az ezt követő reakcióban az (I) általános képletnek megfelelő 12-halo-származékká alakulnak át. A (IV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módszerekkel elkülöníthetjük a halogénezésí reakcióelegyből. Elsősorban extrakcióval távolíthatjuk el e termékeket, éspedig egy klórtartalmú oldószenei, mint kloroformmal végzett extrakcióval. Az így kapott extraktumot például oly módon tisztíthatjuk, hogy vákuumban bepároljuk és kromatografáljuk. Ha a (IV) általános képletű vegyületeket el kell különítenünk, akkotermészetesen vízmentes közegben kell dolgoznunk. A (IV) általános képletű vegyületek elkülönítésére azonban általában nincs szükség. Ezeket a vegyületeket közvetlenül felhasználhatjuk a reakcióelegyben az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Előállíthatjuk azonban az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül is, oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető reakciót kombináljuk az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető reakcióval, éspedig úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet egy vizet tartalmazó szerves oldószerben reagáltatjuk a pozitív halogéniont képező reagenssel. Ekkor a (IV) általános képletű vegyület csak átmenetileg van jelen a reakcióelegyben. Ez utóbbi esetben ezüstionokat vagy egy saras reagenst is adhatunk a reakcióelegyhez, hogy meggyorsítsuk az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető reakciót. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X perhidroxil-csoportot jelent, előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyületekből, ez utóbbiakat oxigénnel reagáltatva például egy fémsó jelenlétében. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyben X jelentése hidroxil-csoport, az olyan (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyben X perhidroxil-csoportot jelent. Ez utóbbiakat egy trialkil- vagy iriaril-foszfittal, például trietilfoszfittal redukáljuk. Az X szubsztituensként alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket egy olom-tetrakarboxiláttal, például ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy, a (IV) általános képletű 7’-halogén-indolenineket és az (I) általános képletnek megfelelő 12-klór-származékokat, melyek daganatgátló hatással rendelkeznek, új ipari termékekként állíthassuk elő. Ezeket elsősorban közbeeső termékekként használhatjuk a találmány szerinti eljárásban. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa a) Az anhidrovinblasztin Nb’ oxidjának (IF vegyület) előállítása Ezt az eljárást az A reakcióvázlaton szemléltetjük. 748 mg (0,94 mmól) anhidrovinblasztin (III’ vegyület) 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 °C- on argon atomoszférában keverés közben egyszerre hozzáadunk 180 mg (1,04 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk 0 °C hőmérsékleten, azután 100 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist négyszer mossuk, 40 g/liter töménységű vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat 3 ml-ével. Ezután a szerves fázist háromszor 10 ml nátriumkloriddal telített víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
