182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 feltéttel látunk, el. A reakcióelegyet 27 óráig élénken melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A kapott enyhén sárga folyadékot lehűtjük, és vákuumban betóményítjük 45 °C-os vízfürdő-hőmérsékleten, víz jelenlétében. Ez a toluol eltávolítását segíti elő. A gumiszerű maradékot 230 ml 2 n nátriumhidroxidban szusz pendáljuk és 30°C-on 3 óráig keverjük. Ezután a hőfokot 35 °C-ra emeljük, és a keverést addig folytatjuk, míg az oldat átlátszó nem lesz (2—2,5 óra). Az oldatot ezután lehűtjük, 85 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a pH-t 4n sósavval keverés közben 8,5-re állítjuk be. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist pedig (366 ml) folyadék-kromatográfiával megvizsgáljuk. Ez 37,2 mg/ml kívánt anyagot tartalmaz, melynek 879? -a Z izomer. Ezután 85 ml CEECE-t adunk hozzá és a pH-t keverés közben 4.5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 CH2 Cl2 -vei újra extraháljuk 4,5-re állított pH mellett. Az. egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betóményítjük. A kapott gumiszeríí maradékot 150 ml izo-propanol és 15 ml w'z elegyében feloldjuk és a pH-t 2n nátriumhidroxiddal 8.2-ie állítjuk be. A kapott oldatot olajszerű maradék megjelenéséig bepároljuk, melyet izopropanollal addig kezelünk, míg kristályos anyaggá változik, ami azt jeleim, hogy a víz nagy részét eltávolítottak. A termékei I 20 ml i/opropanolból átkristályosítjuk (jégen 1 óráig hűtve), leszűrjük, és 50 ml hideg izopropanollal. majd bőséges acetonnal mossuk. 60°C-on (0,1 Hgmm nyomáson) dóráig szárítjuk. 10,74 g kristályos anyagot kapunk (kitermelés 63,27>). mely a folyadék kromatográfiásul csak egyetlen csúcsot ad. Olvadáspont: 241 243 t. A kiindulási ( t )-2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamidot legegyszerűbben a D.L-sav szétválasztásával állítjuk elő úgy. hogy azt oxalil-kloriddal. majd ammóniával reagáltatva megkapjuk a re/ohált amidot. A kiindulási anyag másik előállítási módja az alábbi: 2 El g l).L-2.2-dimetil-ciklopropán-karbonsavat 33 ml vízben szuszpenűálunk. és a pH-t S-ra állítjuk be körülbelül 10 ml 50',2-os nátrium-hidroxid-oldattul. Ezután 60 ml metanol és 30 ml víz elegyében feloldunk 38.4 g kinint, és az oldat pH-ját 8 ml tömény sósav és újabb 30 ml víz hozzáadásával 7.1 -re állítjuk be (ez. tulajdonkeppen kinin-hidroklorid-oldat). Ezt az oldatot hozzáontjuk az előzőhöz egy lépésben, keverés közben. A képződött gumi kristályos anyagot addig melegítjük míg két tiszta fázis nem képződik, majd ismét élénk keverés közben lehűtve kristályos anyagot kapunk. Az anyagot két napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután leszűrjük, 2-szer 10 ml vízzel és 2-szer 10 ml 50' '-os metanollal mossuk és leszívatjuk. 44,8 g nyers kinin-sót kapunk monohidrát formájában (48,7" kitermelés). Olvadáspont: 1 13 1 16 °C (alfa)jj' 94.3°. C = 1. 0; CHC1,. Az anyagot aeetonból átkristályosítva 24,35 g kristályt kapunk, olvadáspont 127 130 C. A tisztított kinin-sót savvá alakítjuk vizes hígoldattal és kloroformmal. Kitermelés 3,9 g (96") (alfa)f3° = +146,0°. Ezt a savat a következőképpen amiddá alakítjuk: 30,5 g (+) savat adunk csepegtető tölcsér segítségével 5 10 perc leforgása alatt 54 ml lehűtött (10°C)oxalil -kloridhoz, amely 1 csepp dimetilformamidot tartalmaz. Az elegyet másnapig keverjük szobahőmérsékleten. Tiszta oldatot kapunk, melyet 100 ml metilén-kloridhoz adunk felhígítás céljából. Az oxalil-klorid felesleget bepárlással eltávolítjuk, és az elegyet bőséges metilén-kloriddal kétszer mossuk. A keletkezett oldatot vele azonos mennyiségű metilén-'doriddal hígítjuk, és csepegtető tölcsér segítségével folyamatosait 100 ml vízmentes folyékony ammónia és 100 ml metilén-klorid-elegyéhez adjuk. Eközben a reakcióelegyet szárazjég-aceton hűtőkeveréken hütjük. A hozzáadás befejeztével a hűtőkeveréket eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül fél óráig keverjük. A kicsapódott ammónium-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyers anyagot, melynek súlya 26,6 g (kitermelés 88" ). feleslegben lévő forró etilacetátban újra feloldjuk, és az oldatot előmelegített szinter-üvegszűrőn leszűrve, eltávolítjuk az ammónium-klorid-nyómokat. Az etil-acetát feleslegét atmoszféranyomáson ledesztilláljuk. Mikor az elegyet felére bepároltuk, 120 ml heptánt adunk hozzá és tovább folytatjuk az etilacetát ledesztillálását. amíg a forráspont emelkedni kezd (körülbelül 80 C-ig: a/ anyag nagyobb része eddig már kikrisiályosodik ). Ekkor a melegítést abbahagyjuk, és az elegyet fokozatosan 30rC-ra hagyjuk lehűlni, majd tovább jégfúrdőn 0 5 °C-ra hűtjük körülbelül fél óra leforgása alatt.. \ kívánt anyagot szép ezüstfehér kristályos lemezkék formájában kapjuk meg. melyeket etil-acetát (hexán 1:1.5 aráryú elegyével háromszor mossuk és levegőn sűlvállandóságig szárítunk. Kitermelés 23.3 g (77.1 kiindulási anyagra és 87,6" átkristályosítás előtti nyers anyagra számítva). Olvadáspont: 135 138 °C (a melegítés sebességével változik). A forgatás szögét úgy határoztuk meg. hogv 0.0543 g-ot feloldunk 10 ml kloroformban (alfa)})" = 1-100,9 °C. IS. példa 7 - 2 I 2.2-diklór-ciklopropán-karbo\anud> ■ i-2-buten>jv előállítása A) lépés: 2.2-Jiklt>r-dkU>propan-karh,<xdiiihl a,•albuma 72 g 2.2-diklór-ciklopropán-karbonil-kloridot (3 501 89(i lajstioms/ámű USA szabadalmi leírási adunk cseppenként ^5 ml tömény ammomum-hidroxidin v elénk keverés közben. A reakcióelogy hőinersek,e:e’ a-efürdő alkalmazásával 10 '(’ alatt tartjuk. \z eieeve: a jogi irdőn 30 percig, majd további 1 óráig s/uKiu ma:sékleten keverjük. A vizes ammóniaoldatol . sokkéi,:m: nyomáson elpárologtatjuk (50°C-on). A szilárd ma:adékot forró etilacetáttal háromszor extraháltul: \.■ raktumokat 40 ml-re lefűzzük és 20 ml hexán! hozzá, .leggel történő hűtés után a kapott szilárd an \ agc.r lesz írjük, etil-acetát és hexáneleggvel (1:1) mossuk eszárítjuk. 2.7 g 2.2-diklór-ciklopropán-karho\.i:mdo’ kapunk. Olvadáspont 144 146 C. Az WIR >poKt' .::: .> kívánt szerkezetet igazolta. Analízis C, dl.CUNO számított. (2:31.20. 11: 3.27. N: o.|0. ( 1 i- • >. talált: (2:31.26, H: 3.31. N: 9.1 !. Cl : 45 Az. anyahighól további 1.3 g amidot izolálhat • > vadaspontja 143 145 C B) lépés: A-2-! J.J-Jiklor-t iklnpropán-karhi ■xanii; . •>«-tcnsiiv i’léúillihisa I .53 g (15 minői) 2 keto-vajsav. ! .54 g lli'niitv-.i 2,2- jiklór-eikloprop.in-karhoxamid és 10 ml toiaoi eiegyét visszafolv at hűtő alkalmazása mellett I 2 óráig melegítjük. A közben keletkezett vizet molekulas/üröt tartalmazó, módosított Dean-Stark-feltéttel eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
