182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 További 0,7 g 2-keto-vajsavat adunk a reakcióelegyhez, és a melegítési hasonló körülmények között még 12 óráig folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 20 ml toluollal felhígítjuk és 3-szor 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. . Az extraktumokat összegyűjtjük, éterrel mossuk és tömény sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk. Gumiszerű anyag csapódik ki, amely gyorsan megszilárdul. Ezt leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és nitrometánból átkristályosítjuk. 423 mg Z-2-12.2-diklór-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsavat kapunk. Olvadáspont: 188 189 °C. Az NMR spektrum a kívánt szerkezetet igazolta. Analízis Cs EL CE NO, számított C:40,36, H: 3.81. N: 5,88. Cl: 29,78, talált C. 40.48. H: 3.80. N: 5.91. Cl: 29.53. 16. példa Z - 2-( 2.2-diklór-ciklppropán-karboxamido)-2-okténsav előállítása 1.19 g (7.5 mmólj 2-keto-okténsav, 0.77 g (5.0mn: >l) 2.2-diklór-ciklopropán-karboxamid és 5 ml toluol elegy ót az előző példa szerint reagáltatjuk. A nyers terméket (537 mg) ügy tisztítjuk, hogy metilészrerré alakítjuk ( BF3’CH3OEI) preparativ vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (s/.ilikagél G. 4:1 hexán- EtOAv) és a tiszta Z-metil-észtert els/appanosítjuk (0.3 mól LiOH/CH3OH) 88 mg Z-2-(2,2-díklór-ciklopropan-karboxamido)-2-okténsavat kapunk, részben kristályos gumi formájában. NMR spektrum (DMSO d,,): 9.68 5 (s. iH. NH), 6,50 fi (t. 1H. H). 2.83 (t. I H. (25| kcpletü csoport) 1.97 fi (d. 2H | 26] képletü csoport I. 0.87 fi (t, 3H, CH.,). / 7 példa 7 2-( 2.2-dimetil-cikliipr\ipáu-karhoya!trido (-2-ok ten sav előállítása i -1.4 c (0.3 mól) nátrium Indiádból 3o(i ml toluolbau 50 -o> diszperziói készítünk, maid Kenudon lehűtse. \ .nmoszteraban. körülbelül 45 peix leforgása alatt. : 20 m: DME-han oldott 14(>g K).o mob I ,6-dihróm- Itexaut es 57.6 g (0.3 mól ) etil I .3 dilian-2-karboxilátol aJuiik hozza. Ennek befejezteu'l a hűtési megszüntetink. e- az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keceljük. \ reakcioelegyet háromszor 210 ml v ízzel mossuk, magne/t im-szultáttal szárítjuk és csökkenteti nyomáson szara/ra pároljuk. 179,5 g sarga olajai kapunk. amely a kívánt ditian-anhidridet. I .(vdihrmii-hexant es ásványi oluiat tartalmaz. A nyers termeket a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel. 42o g (2.4 mól) N-brom-szukcinimidet 800 ml acetomtrilben és 200 mi vízben szuszpeitdalunk, és ehhez 45 perc alatt hozzáadjuk a nyers dit ián 100 mi acetonitriles oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdő segítségevei 25 °C alatt tartjuk. 10 perces 20 T-on történő keverés után a sötét reakcioelegyet 2 liter I :1 arányú hexán és CEE CE elegyhez öntjük A/ oldatot telített naumm-hidrogén-szulfit-oldattal (2-s/er 400 ml), és 1-s/er 500 ml vízzel összerázzuk. Ezután 400 ml telített natnum-karbonát-oldatot adunk hozzá kis részletekben (élénk CO: -fejlődés). Miután a habzás elállt, a tölcsérben levő anyagot összerázzuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 400 ml telített nálrium-karbonát-oldattal és 500 ml vízzel extraháljuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után 133,8 g nyers bróm-ketoésztert kapunk, amely 1,6-dibróm-hexánt és ásványi olajat tartalmaz. Ezt a nyers anyagot tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. 133,8 g nyers bróm-ketoészter, 133 ml 50%-os brómhidrogén és 267 ml ecetsav elegyét 75 percig 90°C-on tartjuk (belső hőmérséklet). A sötét oldatot csökkentett nyomáson addig melegítjük, míg az ecetsav többsége már eltávozik. A maradékot 500 ml éterben feloldjuk, 2-szer 100 mi vízzel mossuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3-szor 200 ml) extraháljuk. Az egyesített nátrium-hidrogénkarbonátos extraktumokat 2-szer 100 ml éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott olajat 3-szor 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 100 ml vízzel, majd 100 ml tömény sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az éter csökkentett nyomáson történő eltávolítása után 46,2 g tiszta bróm-ketosavat kapunk. Vékonyréteg-kromatográiia szerint (s/ilikagcl 4:1 toluol/ecetsav) az. anyag homogén. Az NMR spektrum a kívánt terméket igazolta. 46,1 g (0,194 mól) bróm-ketosav. 17.6 g (0,156 mól) 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamid és 450 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 13 óráig melegítjük. A közben képződött vizet kis Dean-Starkcsapdával összegyűjtjük. Lehűtés után a tiszta reakció elegyet telített nátrium-hidrogén kar honát-dklaital (4-sz.er 100 ml) extraháljuk. Az egy esített extraktumokat 2-szer 100 ml éterrel mossuk, majd a pll-i (pH méter segítségével) tömény sósav hozzáadásával 3.5-re állítjuk be. A kicsapódott olaj hamar átknstályosodrk A szilárd anyagot le:/űrjük, vízzel jól kimossuk és szárítjuk. Acetomtrilhől történő atkristálv ősit ás után 22.5 g Z-8-bróm-2-( 2.2-dimetii-eiklopiopan-karbo\amido)-2-oktensavat kapunk. Olvadáspont 151 153 C Vékonvréleg-kromatogralia szerint homogén, (4 1 toluol-ecetsnv t. Az NMR speklmm a kívánt s/e:kőzetet igazolta Eialí/is C, ,11. H; NO. szaluitól 1 O 50,6 1. 11 0.0 '. \ 4.22. IE 24,05 talált. t : 50.66, 11 h .'>0, N: 4.4 5. Bi: 23.95. 1 zzel az eljárással az al il .hí ,--hrom vegy ulotokot all itömik élő: Zo-hlo m-..’(2.2-dmietil-c!kl uopun kari ■'oxamiilol-hcxensav. 7 ‘ hiom-2-(2.2 -dinied! •ci klopropankarloxamido )-he| tciisav. Z-'i-hn mi-2 -<2.2-dimoiil-eik lo propan-kai hoxamidol-uoiicsav. 7. - 1 0 -hroni-2-( 2.2-dimetil-eiklopropán-kai hoxamido)-de censav. Z-N-hrnm-■2-t2.2-dimetil-ciklopmpan-karho\amido(-nk:éii' sav, IS. példa Z-8-dímetilamino-2-< 2,2-dimeiil-eiklopropan-k.11 hoxamido )-2-okténsav előállítása 664 mg (2 mmól) Z-8-brom-2-(2,2-dimetií-cikiopropán-karboxamido)-2-okténsavat feloldunk 10 ml 40 -os vizes dimetilaminban, és az oldatot 4 óráig állni hagvjuk, szobahőmérsékleten. Az. oldatot ezután Dowex 50W-x8 ( 100- 200 meslt. fE) ioncserélő gyantával töltött 3.5X 20 cm-es oszlopra öntjük fel, és az oszlopot vízzel addig eluáljuk, míg már az elfolyó víz nem savas (körülbelül 11 5 10 15 20 25 30 35 • i '■ A ■.. 50 55 60 65
