182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 Op.: 120—132 °C (boml.); kristályos termék. TLC: szilikagélen, n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyében : egységes folt. NMR: megfelel a feltételezett szerkezetnek Kj = 0,27 mM Elemzési adatok: a C, s H24N2 05 S.5H:0 képlet alapján számított értékek: C 50,98%, H 7,13%, N 7,93%, S 9,07%; talált értékek: C 50,86%, H 7,11 %, N 7,76%., S 9,25%. 8 - ( L - 2 -Amino-2-karboxietiltio)-2-(2,2-DCC)-2-okténsav Kristályos, op.: 174—177 °C(boml.). TLC: szilikagélen, n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyében : egységes folt. NMR: megfelel a feltételezett szerkezetnek. Kj = 0,23 juM. Z-7-(L-Amino-2-karboxietiltio)-2-(2,2-DCC)-2-hepténsav-nátriumsó A) lépés (Grignard-reakció) 8—8 mól 1 -bróm-5-klór-pentánt és magnéziumot 960 ml tetrahidrofuránha reagáltatunk. 3 órás reakció után a reakció teljes lesz, ekkor a reakcióelegyet -15 °C- ra lehűtve 1856 ml tetrahidrofuránha oldott 16 mól oxálsavdietilészterhez adagoljuk, miközben a hőmérsékletet — 10°C-on tartjuk. A reakció befejezése után a hőmérsékletet 25 °C-ra emeljük, majd az oldószert eltávolítjuk. Termék: 48% 7-klór-oxohepténsav-etilészter. B) lépés (Kondenzáció és hidrolízis) 1017 g S-2,2-dimetíl-ciklopropil-karboxamidot, 2143.6 g 7-klór-2-ketoheptánsav-etilésztert, 9 liter toluolt és 12 g p-toluol-sziilfonsavat egy 22 literes készülékben helyezzük, és keverés közben refluxon tartjuk. 23 óra után. folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján, 4 liter toluolt redukált nyomáson eltávolítunk a rendszerből. A maradékot vízzel felvesszük. 2 n nátrium-hidroxiddal pH - 7 -értékre semlegesítjük és vákuumban 5 literre betöményítjük. Ezt a maradékot 1760 g 50%-os vizes nátríum-hidroxiddal egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez 4 liter metilénkloridot adunk, a pll-t 8,8 értékre állítjuk sósavval. Az elreagálatlan amid kikristályosodik. A szerves fázist a vizestől elválasztjuk, és bepároljuk. A gumiszerű maradékot 8 liter vízzel felvesszük, amely 720 g 50%-os nátrium-hidroxidot tartalmaz. Ehhez az oldathoz 181 8 g L-cisztein-klórhidrátot 2 kg jeget. 2484 g 50%-os nátrium-hidroxidot és 1 liter vizet adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután tömény sósav-oldattal az. elegyet pH-ját 3.0-ra állítjuk és az így kapott szuszpenz.iót 95 °C-ra felmelegítjük. mely ezáltal kitisztul. 30 perc után, mikor már folyadékkromatográfiás úton nem tudunk E-izomert kimutatni, az elegyet feldolgozzuk, a kapott nyers termék termelése: 50%. Átkristályosítás acetonitrilből történik. 1500 g átkristályosított terméket 910 ml 3,88 n nátrium-hidroxid és 6 liter víz elegyében oldjuk, majd pH = 7-re semlegesítjük. Liofilizálás után 1569 g (98.6%) címben megnevezett terméket kapunk. Analízis: számított: C: 50,52, H: 6,62, N: 7,36, S: 8,43, Na: 6,04; talált: C: 50,71, H: 6,78, N: 7,49, S: 8,52, Na: 5,92. Z-7-|(2-amino-2-oxoetil)-tio]-2-(2,2-DCC)-2-okténsav A vegyilletet a 19. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő, 3,3 g bróm-intermediert használva. Termék: 1,6 g. Olvadáspont: 127—128°C. Az alábbi vegyületeket hasonló módon állítottuk elő. , DCC” jelentése: 2-(2,2-dimetilciklopropán-karboxamido. Z-DCC—8-etoxi-tiokarboniltio-2-okténsav, Z-DCC-8-(l-metiI-5-tetrazoliltio)-2-okténsav, Z-DCC-7- [(metoxikarbonil)-metiljtio -2-hepténsav, Z-8-acetiltio-DCC-2-okténsav, Z-7-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-DCC-2-hepténsav, 6-(L-2-arnino-2-karboxieti]tio)-2-(2,2-DCC-hexénsav, Z-8-(karbometoximetiltio)-2-(2,2-DCC)-2-okténsav, Z-6-(karbometoximetiltio)-2-(2,2-DCC)-2-hexénsav, Z-2-(2,2-DCC)-6-foszfono-metiltio/-2-hexénsav. 20. példa Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-trimetilammónium-hidro.xid-2-okténsav belső sójának előállítása 996 mg (3 mmól) Z-8-bróm-2-(2.2-dimetiI-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsavat feloldunk 15 ml 25%-os vizes trimetilaminban és az oldatot 3 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet IRA 410 (50—100 mesh. OET) ioncserélő gyantát al töltött 2X25 cm-es oszlopra töltjük és vízzel addig eluáljuk, amíg az elfolyó víz többé már nem lúgos. Az eluatumot csökkentett nyomáson bepárolva 800 mg színtelen üveget kapunk. Ezt az anyagot 20 ml manóiban oldjuk, leszűrjük és 600 ml acetonnal felhígítjuk Másnapig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és a kicsapódott kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 720 mg Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karhoxamido)-8-trinetil-ammónium-hidroxid-2-oktcnsav belső sóját kapjuk neg, higrosz.kópos kristályok formájában. Olvadáspont 220—222 °C. A vékonyréteg-kromatográfia s/.ermt az anyag homogén (szilikagél. BuOH. HOAc H: O. 4:1:1). \z NMR spektrum a kívánt szerkezetet igazolta \nalizis C17 H3 o N2 03 számított C: 65,77, H:9,74. N:9,02, talált C: 65,78, H:9,98, N:8,92. Más kvaterner származékokat is előállíthatunk :> fentivel azonos módon. Ezek: Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-trimciilammónium-hidroxid-2-okténsav belső sója, Z-2-(2.2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-piridiniumhidroxid-2-okténsavj Z - 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxaniido)-8-(2-hidroxi etil-dimetilammónium-hidroxid)-2-oklénsav belső sója. Z-2-( 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-l 0-trimetilammónium-hidroxid-2-decénsav belső sója. Z-8-(benzildimetilammónium-hidroxid)-2-( 2.2-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-okténsav belső sója. Z-10-(benz.ildimetilammónium-hidroxid)-2-(2.2-dimetilciklopropán-karboxantido)-2-decénsav belső sója, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-9-trimetilammónium-hidroxid-2-nonénsav belső sója, Z-8-(2-d intet il-aminoetil-dimetilammőnium-hidrox id )-2- ( 2.2-dimetil-ciklopropán-karbo.xamido)-2-okténsav belső sója, Z-2-( 2.2-dik lór-ciklopropün-karboxamido)-8-ti intet ila 111- mónium-hidroxid-2-okténsav belső sója 21. példa Z-24 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-lo miamid in-2-okténsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
