182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 350 mg Z-8-amino-2-(2,2-dime til-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsavat feloldunk 10 ml vízben és az oldat pH-ját 2,5 n nátrium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk be. Az oldathoz összesen 947 mg benzil-formirnidát-hidrokloridcl adunk kis részletekben 20 perc alatt, szobahőmérsékleten. Eközben a pH-t 8 és 9 között tartjuk, 2,5 n nátrium-hidroxidhozzáadásával. A hozzáadás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a homályos reakció elegyet éterrel háromszor extraháljuk, és G50W~X4 (Ná\ 200-400 mesh) jelű gyantával löltött 2X2,5 cm-es oszlopra töltjük. Vízzel eluáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot vízben feloldjuk és G1X8 (HCCT3, 200-400 mesh) jelű gyantát tartalmazó 2X25 cm-es oszlopra öntjük. Vízzel való eluálás után a tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk néhány ml meleg etanolban, leszűrjük és cseppenként 200 ml éterhez adjuk, élénk keverés közben. Szűrés és mosás után 243 mg Z-2-(2,2- dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-formamidino-2-okténsavat kapunk amorf szilárd anyag formájában. A vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén (n-BuOH, HO Ac, H2 O 4:1:1). Az NMR spektrum a kívánt szerkezetet igazolta. Analízis C\ s H25N303.1/3H2 O számított C: 59,69, . H: 8,59, N: 13,92, talált C: 60,04, ’ H: 8,64, N: 13,57. Az alábbi amidino-vegyuleteket állíthatjuk elő a fenti módszer alkalmazásával: Z-8-aeetamidino-2-<2,2-dimetil-ciklopropán-karhoxamido)-2-okténsav, Z-8-benzilamidino-2-( 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamid-formamidin-2--okténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-(2-imidazoil-2-il-amino)-2-okténsav. 22. példa Z -2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-guanidi-no-2-okténsav előállítása 2 mmól guanidin 7 ml vizes oldatához 332 mg (1 mmól) 8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-okténsavat adunk, és az oldatot 1 óráig 70 °C-on melegítjük nitrogén atmoszférában (a guanidin előállítása 432 mg guanidin-szulfátból és 630 mg bárium-hidroxidoktahidrátból történik). A reakcióelegyet Dowex 50W—X8 (H\ 100—200 mesh) jelű gyantát tartalmazó 2X25 cm-es oszlopra öntjük. Vízzel való eluálás után a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot néhány ml meleg metanolban feloldjuk, és ezt az oldatot cseppenként 100 ml éterhez adjuk élénk keverés közben. Szűrés, és éterrel történő mosás után 107 mg Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-guanidino-2-okténsavat kapunk amorf, elektrosztatikus por formájában. Vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén (n- BuOH, HOAc, H20 4:1:1). Az NMR spektrum (D20, NaOD): 6,48 5 (te, 1H, = H), 3,10 5 (m, 2H, OHN-N), 2,105 (m,2H, = CH2), 1,175 (s, 3H,[ 1] képletű csoport). Hasonló módon az alábbi guanidino-vegyületet állítottuk elő: Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8- (N,N-dimetil-guanaidino)-2-okténsav. 23. példa Z - 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-metoxi- 2-okténsav előállítása 2,43 mmól nátrium-metoxid 5 ml metanolos oldatához 332 mg (1 mmól) 8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-3-okténsavat adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 óráig melegítjük nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és 2,5 n sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott olajat éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd tömény sóoldattal mosuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az éter csökkentett nyomáson történő eltávolítása után színtelen olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Ezt éter-hexán eiegyből átkristályosítva 140 mg Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-metoxi-2-okténsavat kapunk. Olvadáspont 71— 72 °C. Vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén (toluol, HOAc, 4:1). Az NMR spektrum a kívánt szerkezetet igazolta. Analízis C, 5 H2 5 N04 számított C: 63,58, H:8,89, N:4,94 talált C: 63,54, H:9,12, N:5,16. Hasonló módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő: Z-7-dano-2-(2,2-dimetil-eiklopropán-karboxumído)-2-hepténsav, Z-9-ciano-2-(2.2-dimetil-ciklopropán-karboxamidoKionénsav. Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-7-szulfo-2-hepténsav. nátriumsója, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karbo\amido)-8-szulfo-2-okténsjv nátriumsója. Z-2-t 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-hidroxi-2- okténsav, Z-8-acetoxi-2-< 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2- oktcnsav. 24. példa Z-8-ciano-2-(2.2-DCC)-2-okténsav előállítása A cím szerinti vegyiiletet úgy állítottuk elő. hogy 332 mg 8-bróm-2-(2,2-DCC)-2-okténsavat és 100 mg nátrium-ciamidot 2 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, 30 percen át 80°C-ra melegítjük. Extrahálás és tisztítás után 102 mg színtelen, szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 99—103 °C. Analízis C| s H2 2 N2 03 képletre számított: C: 64,73, H:7,97, N: 10,06, talált: C: 64,69, H:8,14, N: 9,41. Szabadalmi igénypontok ’.Eljárás an ti bakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy tienamicint vagy valamely N-(l— 2 szénatomos)-alkanoil-imidoil-tienamicint valamely (II) általános képletű dipeptidáz-inhibitori al — e képletben R1 hidrogénatomot, alkálifématomot, 2—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkilamino-alkilcsoportot, R2 adott esetben halogénatommal, metoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített 3—10 szénatomos, egyenes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
