182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 N-(2-amino-fenil)-N’-[ 1 -(2-fenil-etil)4-piperidil]-tiokarbamid; N-(2-amino-fenil)-N’-[ 1 -(2-fenil-etil)4-piperidinil]-N’-propil-tiokarbamid; N-(2-amino-fenil)-N’-ciklopropil-N’-[l-(2-fenil-etil)4-piperidinüj-tiokarbamid; 4-{N-[(2-amino-fenil)-amino-tioxo]-N-metil-amino -3-metil-piperidin-1 -karbonsav-etilészter és N-(2-amino-fenil)-N'-[ l-(2-fenil-etil)4-piperidinil]-N'-benzil-tiokarbamid. 12. példa 23 rész 4-[[2-(4-fluor-benzil-amino)-3-piridil]-amino-tiokarbonil-aminoj-piperidin-l-karbonsav-benzilészter, 17 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 450 rész tetrahidrofurán elegyét visszafolyatás közben 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 20 rész (93%) 4-[3-(4-fluor-benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-amino]-piridin-l-karbonsav-benzilésztert kapunk, olvadáspont 130 °C. 13. példa A 12. példában megadott módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4-[N-( 1 H-benzimidazol-2-il)-N-metil-amino]-piperidin-l - -karbonsav-etilészter; 4-[N-(lH-benzimidazol-2-il)-N-butil-amino]-piperidin-l-karbonsav-etilészter; olvadáspont 225,9 °C; 4-[l-benzil-5-(trifluor-metiI)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-piperidin-1-karbonsav-etilészter, olvadáspont 200 °C; 4-(5-fluor-lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsav-etilészter, olvadáspont 227,5 °C; 4-(5-klór-l-benzil-lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-1-karbonsav-etilészter, olvadáspont 211,9 °C; 4-(3-benzil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-amino)-piperidin-1-karbonsav-etilészter, 148,6 °C; 4-[5-klór-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazo]-2-il-amino]-piperidin-1-karbonsav-etilészter, olvadáspont 215,8 °C; 4-( 1 H-benzimídazol-2-il-amino)-3-metil-piperidin-l -karbonsav-metilészter, olvadáspont 155 °C; 4-[3-(4-fluor-benzil)-3H-ímidazo[4,5-b]piridin-2-il-amino]-piperidin-l-karbonsav-etilészter, olvadáspont 134,4 °C; 4-[ (3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-2-iI)-amino]-piperidin-l -karbonsav-etilészter, olvadáspont 216,1 °C; 4-(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsav-etilészter, olvadáspont 137 °C és 4-[l-(4-fluor-feniI)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-piperidin-1-karbonsav-etilészter, olvadáspont 153 °C. 14. példa 28 rész 4-[(2-amino-fenil)-amino-tiokarbonil-aminoj-piperidin-l-karbonsav-etilészter, 112 rész metil-jodid és 240 rész etanol elegyét keverés közben 8 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. A kapott elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 7 rész (28%) 4-(lH bcnzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsav-etilésztert kapunk. Hasonló módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4-(5-klór-lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsav-etilészter, olvadáspont 234,1 °C és 4-(5-metil-lH-benzirridazol-2-il-amino)-piperidin-l -karbonsav-etilészter. 15. példa 19 rész 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-3-metil-piperídin-l-karbonsav-metilészter, 11 rész l-{klór-metil)4-fluor-benzol, 6 rész nátrium-karbonát és 135 részN.N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át 70 °C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízre öntjük. A terméket háromszor metü-benzollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 8 rész (38%)4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-3-metil-piperidin-l-karbonsav-metilésztert kapunk. Olvadáspont 172,5 °C. 16. példa A 13. példában leírt módon eljárva a megfelelő 4{lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsavészternek a megfelelő R‘X általános képletű kloriddal, bromiddal vagy jodiddal való alkilezésével az alábbi 4-( 1 -R2 -1 H-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l -karbonsav-észtereket állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
