182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 jük, hogy az (V) általános képletű vegyületet megfelelő oldószeres közegben valamilyen megfelelő fém-oxiddal vagy sóval reagáltatjuk, például a Pharmazie, 31, 348 (1976) irodalmi helyen megadott módon. Az (I) általános képletű vegyületek például könnyen előállíthatok oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet valamilyen megfelelő higany(II)- vagy ólom(II)-oxiddal vagy -sóval, mint például higany-oxiddal, higany-kloriddal, higany-acetáttal, ólom-oxiddal vagy ólom-acetáttal reagáltatjuk. Egyes esetekben előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez kis mennyiségű kenet adunk. Ciklodeszulfurilezőszerként metándiimineket, különösen N,N’-metántetrailbisz[ciklohexánamin]-t is alkalmazhatunk. A reakció szempontjából inert szerves oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt, 2-propanolt és hasonlókat, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt és triklór-metánt, étereket, például tetrahidrofuránt, 2,2’-oxibiszpropánt és hasonlókat vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R2 a jelentése a hidrogénatom kivételével R2 fent megadott jelentésével megegyező, az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatok az R2a szubsztituensnek az irodalomban ismert és az L csoportnak a (II) általános képletű vegyületekbe való bevitelénél fent ismertetett módon való bevitelével. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a vegyületeket R2 aY általános képletű reaktív észterekkel reagáltatjuk, ahol a képletben R2a és Y jelentése a fentiekben megadott. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett módon végezhetjük. Mivel az R2 helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kevésbé reakcióképesek, az alkilezést előnyösen kis mennyiségű erős fémbázis, például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. Az Rl és R2 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből a fentiekben ismertetett módon. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, L helyén (lH-benzimidazol-2-il-amino)-(rövidszénláncú)alkil-csoportot vagy l-[aril-(rövidszénláncú)alkil]-lH-benzimidazol-2-il-amino-(rövidszénláncú-alkilcsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek a c) eljárás szerint oly módon is előállíthatok, hogy valamely megfelelő (VII) általános képletű izotiocianátot (VIII) általános képletű orto-fenilén-diaminnal reagáltatunk, és a kapott (IX) általános képletű tiokarbamidot ciklodeszulfurilezzük. A (VII) általános képletű izotiocianátok az izotiocianátok előállítására az irodalomban jól ismert módon állíthatók elő (lásd például Saul Patai Ed. „The Chemistry of Cyanates and their Thioderivatives” John Wiley and Sons—Chichester—New York—Brisbane—Toronto [1977] , 1013-1053. o.), például úgy, hogy a megfelelő (VI) általános képletű amint előnyösen bázis, például nátrium-hidroxid vagy hasonlók jelenlétében szén-diszulfiddal reagáltatjuk és a közbenső termékként kapott ditiokarbonátot megfelelő, az irodalomban ismert bontószerrel, például N,N’-metántetrail-bisz-ciklohexánaminnal vagy rövidszénláncú alkil-klór-formiáttal megbontjuk. A fent ismertetett reakciókat az 1. reakcióvázlaton ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, R1 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, Q jelentése —CH= csoport, R2 jelentése 4-fluorbenzil-csoport és R2X jelentése hidrogénatom a d) eljárás szerint egy olyan (IX) általános képletű vegyületet ciklodeszulfurilezünk, amelynek képletében R2X jelentése hidrogénatom, és R, R1, R2 , R3, Q és n jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, Lhelyén az 1-eshelyzetben(halogén-fenil)-( 1-4 szénatomos)alkíl-csoporttal helyettesített lH-benzimidazol-2-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az e) eljárás szerint egy (XX) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, n és Q jelentése a fenti — R1 és/vagy R2 hidrogénatom jelentése esetén a megfelelő amin-funkciók átmeneti védése után az imidazolgyűrű 1-helyzetű nitrogénatomján egy (halogén-fenil)-(l—4 szénatomosjaü :3-halogeniddel alkilezünk. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, L helyén Z—CmH2m általános képletű csoportot tartalmazó (I) altalános képletű vegyületek - ahol Z jelentése W—CO—(X)s általános képletű csoport, ahol s jelentése 1, X jelentése oxigénatom és W jelentése 4-morfolinil-csoport — oh' módon állíthatók elő, hogy a morfolint valamilyen megfelelő karbonát, például nátriumkarbonát vagy hasonlók jelenlétében megfelelő N-[l-(halogén-rövidszénláncú •a.'ril)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-aminnal reagáltatjuk. A legalább egy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, fenil-metoxi-szubsztítuenst tartalmazó vegyületekből könnyen előállíthatok oly módon, hogy az utóbbiakat megfelelő katalizátor, például palládiumcs aktív szénkatalizátor és hasonlók jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A hidroxi-származékok előállíthatok továbbá a megfelelő rövidszénláncú alkiloxicsoporttal szubsztituált analógokból is, ez utóbbiaknak savas közegben való hidrolízisével. Savas közegként például hidrogén-bromidot alkalmazhatunk ecetsav jelenlétében. A hidroxi-szubsztituált vegyületek ugyanakkor halogenidekkel, alkil-karbonil-halogenidekkel, alkoxi-karboml-halogenidekkel, izocianátokkal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatva O-alkilezhetők vagy acilezhetők. A hidroxi-szubsztituált vegyületekből a megfelelő halogemdszármazékok oly módon állíthatók elő, hogy a hidroxi-szubsztituált vegyületeket valamilyen megfelelő halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal, foszfor-pentapromiddal vagy hasonlókkal valamely megfelelő oldószer, például triklór-metán vagy hasonlók jelenlétében reagáltatjuk. Az amino-szubsztituált vegyületek például a megfelelő nitro- vagy ciano-szubsztituált vegyületekből állíthatók elő az utóbbiak redukálásával. A redukciót például megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel vagy hasonlók jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. Az amino-alkil-szubsztituált vegyületek ugyanakkor megfelelő alkilezőszerekkel vagy acilezőszerekkel, például halogenidekkel, alkil-karbonil-halogenidekkel, alkoxi-karbonil-halogenidekkel, izocianátokkal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatva N-alkilezhetők vagy acilezhetők. Az (I) általános képletű szekunder vagy tercier aminoalkil-szubsztituált vegyületek például a megfelelő halogén-alkil-szubsztituált vegyületek és a megfelelő primer vagy szekunder amin ok reakciójával állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
