182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 Az amino-karbonil-metoxi-fenil-alkil-szubsztituált vegyületek (L = R5 —CH; -0—C6H4-(CH2)|-6-csoport, ahol R5 egy ammokarbonilcsoport) a megfelelő észterekből (Rs = alkoxikarbonil-csoport) állíthatók elő, ez utóbbiakat ammóniával vagy a megfelelő primer vagy' szekunder aminnal megfelelő oldószeres közegben reagáltatva. Azok az (I) általános kepletű vegyületek, melyek szulfonilcsoportot tartalmaznak a megfelelő tioszármazékokból állíthatók elő oly módon, hogy a tioszármazékot valamely megfelelő oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal vagy' hasonlókkal oxidáljuk. A fentiekben ismertetett és a következőkben, ismertetésre kerülő reakciók során kapott termékek a reakcióelegyből izolálhatok és kívánt esetben ismert módon tisztíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő savakkal gyógyászatiig alkalmas, nem toxikus savaddíciós sóikká alakíthatók. Savként például szervetlen savakat, így halogén-hidrogén-savakat, például sósavat, hidrogénbromidot és hasonlókat, vagy kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és hasonlókat, vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, 2-hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxipropionsavat, 2-oxo-propionsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, malonsavat, (Z)-2-maleinsavat, (E)-2-maleinsavat, 2-hidroxi-borostyánkősavat, 2,3-dihidroxi-borostyánkősavat, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2-propénsavat, a-hidroxi-fenil-ecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat és hasonlókat alkalmazhatunk. A sokból bázissal való kezeléssel a szabad bázisok felszabadíthatok. A (II) általános képletű vegyületek a (X) általános képletű tiokarbamidszármazékokból — mely képletben R, Rl, R2, R3 és n jelentése a fentiekben megadott és P jelentése megfelelő védőcsoport, például rövidszénláncú alkiloxi-karbonil-csoport vagy fenil-metoxi-karbonil-csoport — állíthatók elő, a (X) általános képletű vegyületek ciklodeszulfurilezésével és a kapott (XI) általános képletű közbenső termékekből a védőcsoportnak ismert módon való eltávolításával. A fenti reakciót a 2. reakcióvázlaton ismertetjük. A (X) általános képletű vegyületek ciklodeszuifurilezését az (I) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekből való előállítása során fent ismertetett módon végezhetjük. A P védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el. Például amennyiben a védőcsoport rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, a védőcsoport lúgos, vagy előnyösen savas hidrolízissel — például jégecetes közegben hidrogén-bromiddal —, vagy amennyiben a védőcsoport benziloxi-karbonil-csoport, a védőcsoport alkálikus vagy savas hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. A katalitikus hidrogénezésnél katalizátorként például palládiumos aktív szenet alkalmazhatunk. Az R2 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XI) általános képletű közbenső termékek az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (XI) általános képletű vegyületekből állíthatók elő az R2 szubsztituensnek ismert módon való bevitelével. A (Xa) általános képletű vegyületek, azaz az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek, a megfelelő (XII) általános képletű 4-izotiocianáto-piperidin-származékokat a megfelelő (XIII) általános képletű orto-fenilén-diamin-származékokkal vagy piridindiamin-származékokkal reagáltatva állíthatók elő, oly módon, hogy a komponenseket egy megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, 2-propanolban, keverjük. A fenti reakciót a 3. reakció vázlaton ismertetjük. Az (Xb) általános képletű vegyületek, azaz az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű tiokarbamidszármazékok oly módon állíthatók elő, hogy valamilyen (XIV) általános képletű 4-piperidin-aminszármazékot megfelelő (XV) általános képletű 1-izotiocianáto-2-nitrobenzol-származékkal reagáltatjuk, és a kapott (XVI) általános képletű vegyület nitrocsoportját valamely a nitroesoportnak aminocsoporttá való redukálására ismert módszerrel redukáljuk. A redukciót naszcensz hidrogénnel vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, amikor is ez utóbbi esetben valamely megfelelő katalizátort, például palládiumos aktív szenet, platina/aktív szén katalizátort vagy a fenti katalizátorok elegyét alkalmazhatjuk. A fenti reakciót a 4. reakcióvázlaton ismertetjük. A (XIV) általános képletű vegyületek ismert módon például a megfelelő 4-piperidin-on-származék reduktív aminálásával állíthatók elő. A (XII) általános képletű 4-izotiocianáto-piperidin-származékok a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekből állíthatók elő az izocianátoknak primer aminokból kiinduló ismert előállítási eljárása szerint, például oly módon, hogy az amint lúgos közegben széndiszulfiddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez megfelelő rövidszénláncú alkil-(klór-formiát)-ot adunk. A P helyén rövidszénláncú alkoxí-karbonil-csoportot vagy fenil-metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő, P helyén fenil-rnetil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ez utóbbiakat a megfelelő klór-formiáttal reagáltatva. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek a piperidingyűrű nitrogénatomjári már L szubsztituenst tartalmazó 4-piperidinon-származékokból vagy 4-piperidinamin-származékokból állíthatók elő a (X) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett módokon. A fentiekbenMsmertetett kiindulási vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. A 4-(halogén-alkil)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on származékok előállítási eljárását, például a 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-származékok alkil-dihalogenidekkel való N-szubsztitúciós reakcióját a 859 415 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A (XIX) képletű 1,3-dihidro-l -(3- oxo-butil)-2H-benzimidazol-2-on-származékok oly módon állíthatók elő, hogy a (XVII) képletű 1,3-dihidro-l-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on-származékokat bázis jelenlétében 3-butén-2-on-nal reagáltatjuk (Michaeladdíció), majd a kapott (XVIII) képletű 1,3-dihidro-l -(1 - metil-etenil)-3-(3-oxo-butil)-2H-benzimidazol-2-on-származékokat hidrolizáljuk. Bázisként például N,N-dietiletánamint alkalmazhatunk. A fenti reakciót az 5. reakcióvázlaton ismertetjük. A (II) és (XI) általános képletű vegyületek újak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik antihisztamin hatással rendelkeznek és így értékes humán- és állatgyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek antihisztamin hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel határoztuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
