182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 fentiekben megadott — állíthatók elő a kívánt L-szubsztituensnek ismert módon a piperidingyűrű nitrogénatomjára való felvitelével. Az L szubsztituensnek a (II) általános képletű közbenső termékre való beviteléhez eljárhatunk oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű reaktív észterrel - mely képletben L jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése reaktív észter maradék, például halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom vagy szulfonil-oxi-maradék, például metil-szulfonil-oxi vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi-csoport - reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben végezhetjük. Szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, metilbenzolt. dimetil-benzolt és hasonlókat, rövidszénláncú alkanolokat. például metanolt, etanolt, 1-butanolt és hasonlókat, ketonokat, például 4-metil-2-pentanont és hasonlókat, étereket, például 1,4-dioxánt, 1,1 ’-oxibiszetánt és hasonlókat, valamint N.N-dimetil-formamidot, nitro-benzolt és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakció során felszabadult sav megkötésére a reakcióelegyhez megfelelő bázist, például alkálifém-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot, vagy valamely szerves bázist, például N,N-dietil-etánamint, vagy N-(l-metiletiI')-2-propánamint adhatunk. Egyes esetekben a reakcióelegyhez valamely jodidsót, előnyösen valamely alkálifém-jodidot is adhatunk. A reakció teljessé tételére a reakciót kissé magasabb hőmérsékleten is végezhetjük. Amennyiben az (I) általános képletben L jelentése ( 2,3-dihidro-2-ox o-l H-benzimidazol-l-il)-( rövidszénláncú) alkil-csoport, (III) általános képletű reaktív észterként olyan észtert alkalmazunk, amelyben a 2,3-dihidro-2-oxo-I H-benzimidazol-l-il-csoport 3-as helyzetében védőcsoportot, előnyösen 1-metil-etenil-csoportot tartalmaz. majd a védőcsoportot a reakció lejátszódása után eltávolítjuk. A védőcsoport ismert módon, például az 1- metil-etenil-csoport esetében savas hidrolízissel távolítható el. Amennyiben L jelentése 2-fenil-2-hidroxi-etil-vagy 3- aril-oxi-2-hidroxi-propil-csoport, az L csoportnak a (II) általános képletű vegyületbe való bevitelét oly módon végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületet megemelt hőméisékleten valamely megfelelő (IV) általános képletű oxirdnnal — mely képletben m jelentése 0 vagy 1 és aril jelentése a fentiekben megadott — reagáltatjuk. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő szerves oldószerben vagy előnyösen oldószermentes közegben végezhetjük. Szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, és hasonlókat, halogénezett szénhidrogénoldószereket, például triklór-metánt, diklór-metánt és hasonlókat, rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, 2-propanolt és hasonlókat, vagy ezen oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Amennyiben a (II) általános képletű piperidinszármazékot savaddíciós sója formájában alkalmazzuk, a reakcióelegyhez előnyösen valamely megfelelő bázist, például nátrium-karbonátot adunk a szabad savnak a sóból való felszabadítására. Az L helyén 2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű piperidinszármazéknak a (IV) általános képletű oxiránnal való reakciójával állíthatók elő. Amennyiben az L szubsztituens a piperidingyűrű nitrogénatomjához való kapcsolódás helyén primer vagy szekunder alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyület oly módon is előállítható, hogy a (II) általános képletű piperidinszármazékot valamely L—OH képletű alkoholnak megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reduktiven amináljuk. Előnyösen oly módon járunk el, hogy az aldehid vagy keton és a (II) általános képletű vegyület valamely megfelelő szerves oldószerrel készült oldatát katalizátor, például aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szerves oldószerként rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy propánok alkalmazhatunk. A hidrogénezési reakciót teljesebbé tehetjük, amennyiben a reakciót valamely megfelelő gyenge sav, például ecetsav jelenlétében végezzük. Amennyiben a (II) általános képletű piperidinszármazék valamely erős savval, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal képzett sója formájában van jelen, előnyösen oly módon járunk el, hogy a reakcióelegyhez valamely erős bázisnak gyenge savval képzett sóját, például nátriumacetátot adunk az erős savnak megkötésére. Amennyiben a (II) általános képletű vegyület olyan csoportot tartalmaz, mely a katalitikus hidrogénezésre érzékeny, például amennyiben R2 jelentése aril-metil-csoport, előnyösen oly módon járunk el, hogy a reakcióelegyhez megfelelő katalizátormérget, például tiofént adunk. Amennyiben L jelentése Z-CmH2rn- általános képletű csoport, ahol m jelentése 2—4 közötti egész szám és Z jelentése a fentiekben megadott, az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy a (II) általános képletű vegyületet a megfelelő Z-CmH2 m - i általános képletű alkenilszármazékkal reagáltatjuk a hasonló addíciós reakcióknál ismert módon. Eljárhatunk például oly módon, hogy a reakciókomponenseket megfelelő inert szerves oldószerben együttesen keverjük és melegítjük. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, mint például 2-propanolt, butanolt és hasonlókat alkalmazhatunk. Az L helyén 2(aril-karbonil-amino)-etil-csoportot (W-CONR4-CH2 —CH2 —) vagy 2-aril-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületet megfelelő 1-aril-karbonil-aziridinnel vagy etenil-(aromás szénhidrogénnel) reagáltatjuk. A fenti reakciókat előnyösen a reakció szempontjából inert szerves oldószerben végezhetjük. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt, propánok, butanolt és hasonlókat, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt és hasonlókat, ketonokat, például 4-metil-2-pentanont, étereket, például 1,4-dioxánt, l,l’-oxibiszetánt és hasonlókat, N,N-dimetil-formamidot, nitro-benzolt és hasonlókat, vagy azok elegyét alkalmazhatjuk. A reakció teljessé tételére a reakciót előnyösen megemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy reflux-hőmérsékletén végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek a b) eljárás szerint az (V) általános képletű tiokarbamid-származékok ciklodeszulfurilezésével is előállíthatók. A ciklodeszulfurilezést oly módon végezhetjük, hogy az (V) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inert szerves oldószeres közegben valamilyen megfelelő alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal reagáltatjuk. Szerves oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, mint metanolt, etanolt, 2-propanolt és hasonlókat alkalmazhatunk. A eiklodeszulfurilezési reakciót oly módon is elvégezhet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
