182962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú d-(-)-penicillamin előállítására
1 182 962 2 A találmány tárgya új, tisztítási eljárás a terápiás alkalmazás követelményeinek megfelelő, nagy tisztaságú, kristályos D-(-)-penicillamín előállítására. A D-(-)-penicillamin jelentősége kezdetben a penicillinek szerkezetkutatásával és újabb analógok szintetikus előállításával volt kapcsolatos; de 1956 óta, nehézfémionokat megkötő hatása, diszulfidokkal való kicserélődési reakciója és aldehiddel való könnyű kondenzálódása miatt, különböző indikációs területeken Metalcaptase, Cuprenil, Penicillamin, Distamin, Trolovol, Beracillin néven gyógyszerként is forgalomba került. Igazi gyógyászati jelentőségét 1960-ban ismerték fel, amikor megállapították, hogy reumatoid betegségeknek is kiváló gyógyszere [Clin. Rqj. 8, 16, 87 (1960); Angew, Chem. 87, 372-378 (1975); Orvosi Hetilap (Budapest) 115, 307 (1974), 117, 1460 (1976), 118, (1977)]. A D-(-)-penicillamin nem mondható toxikusnak, azonban a reumatikus megbetegedések esetén szükséges nagy terápiás dózis (például a British Pharmacopeia 1973 szerint napi 500-1000 mg, a U. S. Pharmacopeia 1970 szerint 250-5000 mg) felveti a D-(-)-penicillamin tisztaságának kérdését, miután közismert, hogy ezen gyógyászati esetekben a gyógyszer tartós szedésére van szükség. A hosszan tartó terápia alkalmazása esetén lényeges a termék nagyfokú tisztasága, és egyáltalán nem közömbös a gyógyszerkönyvek által megengedett 3-5%-nyi szennyeződés sem. Nyilvánvaló, hogy a kívánatos nagy tisztaságú termék előállításának nehézségével magyarázható az a körülmény, hogy az említett gyógyszerkönyvek 95-97%-os tisztaságú termék forgalmazását is megengedik. Az ezekre megadott forgatási értékek -58° és -68° közé esnek, de ezek nyilvánvalóan nem jellemzőek, mert a leggyakoribb szennyezés, a D-penicillamin-diszulfid forgatása —81°, ez emeli, az esetleges, toxikus L— (+)-penicillamin optikai antipód vagy más optikailag inaktív szennyezések jjedig csökkentik a legtisztábbnak tartott (-63°)-(-65 )-os forgatású D-(-)-penicillamin forgatását. A termék tisztaságának eldöntésénél ezért az 8H-csoport alapján megállapított tartalmi % mérvadóbb a forgatási értéknél. A D-(-)-penicillamin előállításával foglalkozó legújabb szabadalmi leírások is (2 362 687, 2 138 122, 2 408 747, 2 304 054, 2 304 055 , 2 440 177, 2 605 653 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok, 82 718 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás, 156 801 sz. magyar szabadalmi leírás) csak a nyerstermék előállítását írják le, amelyet különböző alkoholokkal mosva tiszta végterméknek minősítenek, holott az utolsó lépés melléktermékét, mint például ammóniumkloridot, dimetilamin-klórhidrátot, trietilamin-klórhidrátot, piridin-klórhidrátot, anilin-klórhidrátot, ha zárványként nyomokban is, de tartalmazhatják. Nyilvánvaló, hogy nem lehet közömbös a gyógyszerkönyvek által megengedett 3-5%-nyi szennyeződés, és nem zárható ki az a feltevés sem, hogy a D-(*)-penicillamin terápia során tapasztalt allergiás reakciók a szennyezésekkel, vagy azok valamelyikével hozható összefüggésbe. Egy újabb megállapítás (2 214 814 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) is alátámasztja, hogy a természetes penicillinekből előállított D-(-)-penicillaminők gyakran allergiás reakciókat, így bőrreakciót, lázat stb. váltanak ki. Gyógyszerkészítmény esetén a fentiek miatt különösen nagy jelentősége van az eddigieknél lényegesen tisztább termék előállításának. Mindezek egy nagy tisztaságú D-ÍO-penicillamin előállítására alkalmas tisztítási eljárás szükségességét bizonyítják. A találmány célja a D-(-)-penicillamin különböző szennyezéseinek kiküszöbölése érdekében olyan általánosan alkalmazható eljárás kidolgozása, amellyel gyógyászati célra az eddigieknél biztonságosabban alkalmazható és tisztább, kristályos termék állítható elő ipari méretekben is. A D-(-)-penicillamin olyan a-aminosav, amely alkoholokban gyakorlatilag nem, de vízben jól oldódik. Vizes alkoholokból csak jelentős veszteséggel kristályosítható át: 12-szeres 80%-os metanolból 74%-os, 15-szörös 60%-os etanolból 80%-os hozammal nyerhető vissza. A porkristályok nem fénylők, és ezen az úton a fémszennyeződések, fémkomplexek, mint például a lila színű vaskomp.wX nem távolíthatók el, másrészt az alacsonyabb forgatású termékek nem, vagy alig tisztulnak. Vizsgálataink soi ín azt találtuk, hogyha a nyers D-(-)penicillamint a) ecetsavat és egy megfelelő szerves vagy szervetlen acetát sót is tartalmazó 1—3 szénatomos alkoholból vagy b) vizes dimetilformamidból kristályosítjuk át, fénylő-kristá/'os, (-63°) és (-65°) közötti forgatású, 98-100%-os tisztaságú terméket kapunk. Ezek az átkristályosítási módszerek előnyösen alkalmazhatók bármilyen eredetű, teh t szintetikus úton előállított vagy bioszintetikus penicillinekből nyert nyers vagy részben tisztított D-(-)-penicillamin, amelynek forgatása normál nátriumhidroxid-oldatban (-50°) és (-68°) közé esik. tisztítására és fémszennyeződés-mentesítésére. Különösen előnyös a vizes-dimetilformamidos átkristáiyosítas a nagyipari előállítás során elkerülhetetlenül fellépő fém- és só-szennyeződések eltávolítására. A fentiek alapján a találmány eljárás nagy tisztaságú, kristályos, terápiás felhasználásra alkalmas D4-)-penicillamin előállítására, amely abban áll, hogy a bármilyen úton előállított nyers vagy részben tisztított D-(-)-penicillamint ecetsav és egy megfelelő szerves vagy szervetlen acetát só jelenlétében 1-3 szénatomos alkoltóiból vagy vizes dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kivált kristályos terméket azt rosszul oldó hideg oldószerrel, vagy oldószerkeverékkel mossuk és szárítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előny ös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a D-(-)-penicillamint 7 10- szeres mennyiségű 50 75%-os vizes dimetilformamidból lehűtéssel és 0 °C körüli hőmérsékleten való-tartással kristályosítjuk. Ha az. átkristályosítandó D-(-)-penicillamin 20 7/g-náI több vasszennyeződést tartalmaz, célszerűen úgy járunk el. hogy a terméket előbb a szükséges mennyiségű 95 100 °C-os vízben oldjuk, majd az oldathoz adjuk a 70 90 °C-os dimetillbrmamidot. Lehűlés közben megindul és csaknem befejeződik a színtelen, fénylő kristályok kiválása, az anyalúg a vaskomplexszennyeződéstől lila színű. Az átkristályosításhoz célszerűen forralással vagy nitrogén-bevezetéssel az oldott oxigéntől mentes desztillált vizet használunk, és az oldás, valamint a kristályosítás során is nitrogén-atmoszférát biztosítunk, hogy elkerüljük az oxidációval könnyen képződő D-penicillamin-diszulfid keletkezését. A kivált kristályokat előnyösen jéghideg dimetilformamiddal és metanollal mossuk, majd szárítjuk. Az átkristályosítás hozama átlag 85-95%. .Az anyalúgok fokozatos beszűkítésével további generációk nyerhetők. A találmány szerinti eljárás további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a nyers D-(-)-penicillamin tisztítással egybekötött átkristályosítását ecetsavval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
