182962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú d-(-)-penicillamin előállítására
1 182 962 2 és kálium-acetattal a penicillamin izoelektromos pontjára (pH = 4,5-5,5) pufferolt vizes közegban ‘való oldással, bepárlással és 3-8% ecetsavat és 5% vizet tartalmazó etanollal való elegyítéssel végezzük, ahol a kristályosodást a kellőképpen beállított puffer-rendszer biztosítja. 5 Az átkristályosítás során kapott termékek rétegkromatográfiásan vizsgálva egységesek, vagy legfeljebb egy idegen foltot tartalmaznak 1%-nál kisebb mennyiségben, amely a nem toxikus D-penicillamin-diszulfidnak felel meg. Eljárásunk előnye, hogy ipari méretben is megvalósítható. találmány szerinti eljárással tisztított D-(-) -penicillamin adható krónikus terápia esetén is. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákon szemléltetjük: 1. példa 120 g nyers i>(-)-penicillamint ([a]^5 =-60,9°/c = 5: 1 n nátriumhidroxidban): szulfáthamu: 0,2% tartalom: 97'"r) nitrogén-atmoszférában 360 ml 95-20 100 'C-os oxigénmentes desztillált vízben oldunk, majd 840 mi 80°C-os dimetilformamidot öntünk hozzá. .Az így kapott oldatból lehűlés közben már 90 °C-on megindul a színtelen fénylő kristályok kiválása. Lehűlés után szűrve, kétszer 50 ml jéghideg 80%-os dimetilforma- 25 mid dal és háromszor 100 ml jéghideg metanollal mosva, majd vákuumszárító-szekrényben 40-80 °C-on súlyállandóságig szárítva 109 g (91%) színtelen fénylő kristályport kapunk. |a]jj5 = - 64,5° (c = 5; In nátriumhidroxidban). szulfáthamu: q. tartalom: 99,1% (Hg-acetát- 30 tál). A vizes dimeiilformamidos anyalúg a kevés D-(-)penicillamin-vas-komplextöl lila színű. 2. példa 220 ml víz es l>2 ml ecetsav elegyéhez kevertetés és 35 hűtés közben l>,(i g kálium-hidroxidot, majd 8 10°C kozott 24 g penicillamint <[a|j)5 - 58° és 63° között) adunk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet csökken* tett ayomjíson nHrogénatmosjférában max. 75-80 °C- on bepároljuk. A maradékot 320 ml 96%-os etanol és 16 mi jégecet eUgyében szyszpendáljuk, majd 1 órán keresztül 0-5 °C-on kevertetjük, szűrjük és a terméket kétszer 40 ml hideg, 5% jégecetet tartalmazó 96%-os etanollal, majd 20 ml hideg 969%os etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 21,6 g (90%) sèfhtélén kristályos D-(-)-penicillamint. kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o5 = -63,2° (c = 5; 1 n nátriumhidroxid- 10 ban); penicillamin-tartalma: 99% (Hg-acetáttal titrálva); szárítási veszteség: <j>; szulfáthamu: </>; kémhatása: pH = = 5,05; rétegkromatográfiásan egységes. Szabadalmi igénypontok 15 1. Eljárás nagy tisztaságú^ kristályos, terápiás felhasználásra alkalmas ; D-(-)-peniciMamin előállítására, azzal jellemezve, hogy a bármilyen ismert úton előállított nyers vagy részben tisztított D-(-)-penicillamin-tisztítássaj egybekötött átkrlstályosításához a) ecetsavval és egy megfelelő szerves vagy szervetlen <acetát sóval a penicillamin izoelektromos pontjára pufferoljuk i vizes közeget, ebben oldjuk a penicillamint, az oldatot bepároljuk és a kapott kristálymasszát 3-8% ecetsavat és 4-5% vizet tartalmazó 1-3 szénatomos alkohollal szuszpendáljuk, majd etanollal mossuk, vagy b) különösen fémkomplex-szennyeződés esetén a penicillamint előbb 95-10Q°C-os vízben oldjuk, és az oldathoz 70-90 °C-os dimetilformamidot adunk, majd a kivált kristályokat dimetilforroamiddal, majd metanollal mossuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szervetlen acetát sóként kálium-acetátot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 -3 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk. ábra nélkül * O 3
