182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 2-metilpropionátot 25 ml dimetilszulfoxidban oldva keverés közben hozzáadunk 49,4 g 2. előállításmód szerint kapott termék 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához nitrogéngáz légkörben és az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 2 liter vízbe öntjük, 10 percig keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymásután mossuk vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk (fp. 60—80°) és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 34 g mennyiségben. Op. 123,5—125°. 4. előállításmód (Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminô-tiazol-4-il/ecetsav 2 g 3. előállításmód szerint készített terméket 20 ml metanolban oldunk és 3,3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána betöményítjük. A maradékot 50 ml víz, 7 ml 2 n hidrogénklorid és 50 ml etilacetát elegyében felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, előbb vízzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot széntetraklorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk és így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-156°-on bomlás közben olvad. 5. előállításmód Etil-(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-( 1-terc-butoxikarbonilciklob ut-1 oxiimino)acetát 55,8 g előállításmód szerint készített terméket 400 ml dimetilszulfoxidban nitrogéngáz légkörben együtt keverünk 31,2 g finomra őrölt káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten. Az elegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 29,2 g terc-butil-l-brómciklobutánkarboxilátot, majd 8 óra elteltével további 31,2 g káliumkarbonátot adunk hozzá. A következő három nap alatt még 6X16 g káliumkarbonátot és 3 nap múlva 3,45 g további terc-butil-1-brómciklobutánt adunk az elegyhez. Összesen 4 nap múlva az elegyet körülbelül 3 liter jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és petroléterrel alaposan mossuk. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk és az oldatot telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és habbá bepároljuk. Ezt a habot 1:2 arányú etilacetát-petroléter-elegyben oldjuk és 500 g szilikagélen át szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 60 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. nmax(CHBr3) 3400 (NH) és 1730 cm'1 (észter). 6. előállításmód fZ )-2-(l-terc-butoxikarbonilciklobut-1 -oxiimino)-2-( 2-tritilaminotriazol-4-il)ecetsav 3,2 g 5. előállításmód szerint kapott termék és 1,65 g káliumkarbonát elegyét visszafolyatás közben forraljuk 180 ml metanol és 20 ml víz elegyében 9 óra hosszat, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet betöményítjük és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk, amelyhez 12,2 ml 2 n HG-t adunk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 2,3 g cím szerinti terméket kapunk. ^max(etanol) 265 nm (E}^m 243). 7. előállításmód Difenilmetil-( 1S,6R, 7R)-3-brómmetil-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-i!jacetamido]cef-3-em-4-karboxilát-l-oxid 1,40 g difenilmetil-(lS,6R,7R)-7-amino-3-brómmetilcef-3-em-4-karboxilát-l-oxid-brómhidridet 100 ml diklórmetánnal és 100 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal együtt rázunk. A szűrt szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 1,05 g szabad 7-amint kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Az 1,015 g szilárd anyagot és a 4. előállításmód szerint készített termék 1,23 g-ját feloldjuk 21 ml N,N-dimetilformamidban és az oldathoz hozzáadunk 394 mg 1-hidroxibenzotriazol-monohidrátot, majd 530 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az oldatot, amelyben már csapadék jelent meg, 18 óra hosszat keverjük 20°-on, után a csapadékot szűréssel elkülönítjük és a maradékot 2X50 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 2X100 ml 2n hidrogénklorid-oldattal és 2X100 ml vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 2,645 g barna színű habot kapunk, amelyet 50 mi 1:1 arányú éter/petroléter-eleggyel triturálunk és ily módon 2,3 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 50 g (70—230 mesh) szilikagél-oszlopon részlegesen tisztítjuk és 75 ml frakciókban kloroformmal eluáljuk. A 3. és 4. frakciók 1,085 g habot adnak, amelyet preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítunk 1:3 arányú etilacetát/toluol-elegyben. Dy módon 494 mg terméket kapunk hab alakjában (Rf~0,5). A termék kevés etilacetáttal készített oldatát keverés közben petroléterhez adjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk, így 424 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. [a]D + 6° (CHCI3, c 0,53); Xmax (etanol) 267,5 nm (E\^m 188), Ajnf 237,5 nm (EfJn 249), Ajnf 260nm (E\®m 191], 273 nm <EUm 184>I. példa a) terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop - 2 - oxiimino )-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 572 mg 4. előállításmód szerint készített termék és 328 mg terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3- em4-karboxilát 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben 0°-ra hütjük és hozzáadunk előbb 150 mg 1-hidroxibenzotriazolt, utána pedig 225 mg diciklohexilkarbodümidet. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 óra hosszat keverjük cs éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük és a kiszűrt fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szürletet és a mosóoldatokat 50 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és egymást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
