182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 követően vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon éterrel eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot összegyűjtjük és betöményítjük, így 533 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egy részét diizopropiléterből átkristályosítjuk, a termék így 103-113°-on bomlás közben olvad. [a^° + 8,5° (c 1,0, DMSO). b) (6R, 7R)-3-acetoximetil- 7-\[ZJ-2-f2-aminotiazol-4-il)-2- (2-karboxiprop - 2-oxiimino )-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav. 18 ml trifluorecetsavat hozzáadunk 2,4 g a) pont szerinti termék 18 ml anizollal készített oldatához 0°-on. Az elegy et 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána betöményítjük. Á maradékot etilacetátban oldjuk és telített nátriumhidrogén karbonát-oldat tál extraháljuk. A vizes kivonatok pH-ját 6-ra állítjuk be és az oldatot etilacetáttal mossuk. Az etilacetát alatti vizes fázis pH-ját 1,5-re savanyítjuk, az oldatot nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml 50%-os hangyasavban oldjuk és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és szűrjük, majd a szürletet betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, újra szűrjük és liofilizáljuk, így 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Xmax (pH 6-os puffer) 236 nm (Ej^m 250), Xinf 255nm (E}*m 235), 296 nm (E^ 103); [ct]20 + 20,0° (c 1,0, DMSO). ej (6R, 7R)-7-\(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilj-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-2-iltiometil-(-cef-3-em-4-karboxilát-mnono-nátriumsó 1,58 g b) pont szerinti terméket és 0,50 g nátriumhidrogénkarbonátot 2 ml vízzel együtt melegítünk és az elegyet ezután 564 mg N-metilpiridil-2-tionnal, 2,7 g nátriumjodiddal és körülbelül 400 mg nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, amely a pH 7-es értékre való beállítását biztosítja. Ezután 0,4 ml vizet adunk az elegyhez és az egészet nitrogéngáz légkörben 65°-on 5 óra hosszat melegítjük. A lehűlt elegyet 100 g Amberlite XAD—2 gyanta-oszlopra visszük és előbb vizes frakciókat veszünk le 100 ml-es frakciókként (1—10 frakció), utána pedig 3:1 arányú víz/etanol-eleggyel kapott 100 ml-es frakciókat veszünk le (11—14 frakció). A 10—12 frakciókat egyesítjük és 250mi-re bepároljuk azokat. A maradékot 4X125 ml éterrel mossuk és liofilizáljuk, így halványbarna színű maradékot kapunk 594 mg mennyiségben. A maradékból 500 mg-ot feloldunk 150 ml vízben és az oldatot 3X150 ml etilacetáttal mossuk, majd hangyasav jelenlétében liofilizáljuk. Ily módon habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és vákuumban szárítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk formiátsó alakjában 464 mg mennyiségben. Xmax (pH 6-os puffer) 241nm (Ej^m 288), Xinf 261 nm (Ej 261), X inf 304 nm (E^ 174); (nujol) 1538, 1670 (CONH), 1600 (széles. C02-) 1767 cm'1 (3-1 aktám). 2. példa a) ter:-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-( 1-terc-buto - xi-karbonilciklobut-1 -oxiiminoj-2-(2-tritilaminotiazol-4- -il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxildt 24,2 g 6. előállításmód szerint készített termék és 13,6 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3- em-4-karboxilát 300 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0°-ra hűtjük és az oldatot előbb 4,5 g 1-hidroxibenzotriazol-monohidráttal, ezt követően pedig 6,4 g diciklohexilkarb'idümiddel kezeljük és a terméket az la) példában leírt módon izoláljuk. Ily módon 12,8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 113,5-116,5°-on bomlás közben olvad. [ajTM + 15,0° (c 1,0, DMSO). bj (6R, 7R j-3-acetoximetil- 7- [(Z)-2-(2-amino tiazol-4-ilj-2- -( 1 -karboxiciklobut-1 -c: ’’minő)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav 12,5 g a) pont szerinti termék és 5 ml anizol elegyéhez 0°-on hozzáadunk 100 ml trifluorecetsavat. Az elegyet lényegében az lb) példában megadott módon kezeljük és így 4 g cím szerinti terméket kapunk. Xmax (pH 6-os puffer) 246 nm (E^m 264), Xinf295nm(EjJm 118), [a]2^ + 27,3° (c 1,0, DMSO). c) (6R, 7R)-7-\(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobu t-1 - oxiimino)acetamido]-3-(1 -metilpiridiniu m-2-ütiometil)-Ci'f-3-em-4-karboxildt-mono-ndtriumsó 1,60 g a) pont szerinti terméket és 0,50 g nátriumhidregénkarbonátot 2 ml vízzel együtt melegítünk és az elegyhez hozzáadunk 564 mg l-metilpiridil-2-tiont, valamint körülbelül 350 mg nátriumhidrogénkarbonátot és így az elegy pH-ját körülbelül 6,5-re állítjuk be. A kissé zavaros oldatot 5 óra hosszat 65°-on melegítjük, utána lehűtjük és 100 g Amberlite XAD—2 oszlopra visszük. Az oszlopot előbb vízzel eluáljuk és körülbelül 150 ml-es frakciókat veszünk le, majd az eluálást víz és etanol 3:1 arányú elegyével folytatjuk és ugyancsak 150 ml-es frakciókat veszünk le. A 4—7 frakciókat egyesítjük és az etanolt lepárlással elkülönítjük. Az oldatot 3X300 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd bepároljuk a szerves oldószerek eltávolításáig. A maradékot liofilizáljuk és így barna színű habot kapunk, amelyet éterrel mosunk, szűréssel elkülönítünk és vákuumban szárítunk, így 816 mg cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. [oí]d + 21° (H20:EtOH 1:1; c 0,84); Xmax (pH 6-os puffer) 248 nm (E1^^ 294); Xmax 305>5 191)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
