182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 lést kéntartalmú nukleofillel végezzük. Alternatív kiindulási anyagok ebben az osztályban az olyan (IV) általános képletű vegyilletek, amelyekben X egy szubsztituált ecetsav, például klórecetsav, diklórecetsav és trifluorecetsav maradéka. A (IV) általános képletű vegyületeken végzett helyettesítéses reakciók, ha azok ilyen X szubsztituensekkel rendelkeznek, különösen pedig akkor, ha X acetoxi-csoport, megkönnyíthetők jodid- vagy tiocianát-ionoknak a reakcióközegben való jelenlétével. Az X szubsztituens leszármaztatható hangyasavból, halogénhangyasavból, így klórhangyasavból, vagy karbaminsavból. Abban az. esetben, ha olyan (IV) képletű vegyületet használunk, ahol X acetoxi- vagy helyettesített acetoxicsoportot képvisel, akkor általában kívánatos, hogy az R4 csoport a (IV) általános képletben hidrogénatomot és B egy JS csoportot jelentsen. Ebben az esetben a reakciót előnyösen vizes közegben, hajtjuk végre. Vizes közegben a reakció-oldat pH-ját előnyösen 6-8 tartományban tartjuk szükség esetén valamely bázis hozzáadásával is. Bázisként kényelmesen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidot vagy -hidrogénkarbonátot, így nátriumhidroxidot vagy nátriumhidrogénkarbonátot használunk. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy acetoxi-csoport, a reakciót kényelmesen 30 C és 110 °C közötti, előnyösen 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Halogének Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Xjelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kényelmesen használhatunk kiindulási anyagokként kéntartalmú nukleofillel végzett nukleoftl kiszorításos reakciókban. Abban az esetben, ha ebbe az osztályba tartozó (IV) képletű vegyületet használunk, akkor B jelentése )kS és R4 egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot képviselhet. A reakciót kényelmesen nem-vizes közegben végezzük, amely előnyösen egy vagy több szerves oldószert, előnyösen poláros természetű oldószereket. így étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, észtereket, például etilacetátot. amidokat. például formamidot és N,N-dimetilformamidot, és ketonokat. így acetont foglal magában. Más alkalmas szerves oldószereket részletesen ismertetnek az 1,326.531 számú nagy-britanriiai szabadalmi leírásban. A reakcióközeg sem nagyon savas, sem nagyon bázikus nem lehet. Olyan (IV) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók esetében, ahol R4 és R4a egyaránt karboxilcsoportot blokkoló csoport és a keletkező Y csoport egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, a terméket megfelelő halogénsóként képezzük, amelyből egy vagy több reakcióban olyan sót állíthatunk elő, amely a kívánt aniont tartalmazza. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X egy fent leírt halogénatom, akkor a reakciót kényelmesen -20 °C és +60°C, előnyösen 0°C és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a bevitt nukleofii nem eredményez olyan vegyületet, amely egy kvaternerizált nitrogénatomot tartalmaz, a reakciót általában valamely savmegkötő szer, például valamely bázis, így trietilamin vagy kalciumkarbonát, jelenlétében játszatjuk le. A c) eljárásváltozat során az (V) általános képletű vegyületet előnyösen valamely Rs Z általános képletű alkilező szerrel reagáltatjuk, ahol R5 valamely Ci _ 4 -alkilcsoport és Z egy kicserélhető csoport, így halogénatom, például jód-, klór- vagy brómatom, vagy egy hidrokarbilszulfonát, például mezilát- vagy tozilát-csoport. Más változatban valamely di-Ci _4-alkilszulfát, például dimetilszulfát, használható alkilező szerként. Jódmetánt előnyösen használhatunk alkilező szerként. Az alkilezési reakciót előnyösen 0 °C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 30 °C, közötti hőmérséklet-tartományban vitelezzük ki. Abban az esetben, ha az alkilező szer a reakciókörülmények között folyadék, például jódmetán, ez maga szolgálhat oldószerként. Ezenkívül a reakciót kényelmesen játszathatjuk le valamely közömbös oldószerben, így éleiben, példáid +eírahidrofuránban, amidban, például dimetilformamidban, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, rövidszénláncú dialkilketonban, például acetonba, halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban vagy valamely észterben, például etilacetátbar. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használható (V) általános ktpletű vegyületet például úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet (amelyet a fentiekben htunk) valamely kéntartalmú nukleofil-vegyülettel reagáltatunk a nukleofii kiszorításos reakcióra a b) eljárásváltozattal kapcsolatban leírt módon. Kívánt esetben a fenti nukleofil-vegyületet fémtio'átsó alakjában használhatjuk. A reakcióterméknek a reakcióelegytől. amely például változatlan cefem-karbonsav kiindulási anyagot és más anyagokat tartalmaz, történő elkülönítését különböző módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek az átkristályosítás, ionoforézis, oszlopkromatográfia és ioncserélők használata (például ioncserélő gyantákon való kromatográfiai vagy makroretikuláris gyanták alkalmazása. A találmány szerinti eljárással előállított A:-cefemkaibonsav-származékokat a megfelelő A'-származékká alakíthajuk például oly módon, hogy a A'-észtert valamely bázissal, így piridinnel vagy trietilammnal. kezeljük. Valamely cef-2-em reakcióterméket oxidálhatunk is megfelelő oef-3-em-l -oxiddá. Az oxidálást például valamely persavval, például perecetsawal vagy m-klorperbenzoesavval végezzük, a keletkező szulfoxidot kívánt esetben ezt követően redukálhatjuk, ahogy később leírjuk. és így a megfelelő cef-3-emszulfidot kapjuk Abban az esetben, ha olyan vegyületet kapunk, amelyben B jelentése -*• 0 csoport, ezt a megfelelő szulfiddá alakíthatjuk. A megfelelő aciloxiszulfóntumvagy alkíloxiszulfóniumsó redukcióját, amelyet például acetilkloriddal való in situ reakcióban állítunk elő. acetoxiszulfóniumsó esetében, különböző módon végezhetjük. A redukcióhoz például nátriuinditiomtot vagy jodid-ionokat használhatunk, ahol a jodid-ionokat kálium-jodíd-oldatban alkalmazzuk, és a redukciót vízzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, acetonba. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vételezzük ki. A reakciót —20 °C-tól + 50°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezhetjük. Az (I) általános képletű vegvületek sóit úgy készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű savat megfelelő bázissal reagáltatunk. így például a nátrium- vagy káliumsókat 2-etilhexanoát- vagy hidrogénkarbonát-só felhasználásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
